美國得克薩斯西南醫(yī)學中心Singal等撰寫綜述，針對肝細胞癌流行病學變化全球趨勢，闡述了肝細胞癌的篩查、預防和治療策略，為臨床肝細胞癌患者或高危人群的系統(tǒng)性管理帶來新的洞見。（Nat Rev Clin Oncol.?2023年10月26日在線版）

肝癌是全球第六大常見癌癥以及第三大癌癥相關死因，2020年全球約有超90萬新發(fā)病例和超83萬死亡病例。肝癌中80%以上為肝細胞癌，在過去的十多年里，肝細胞癌在全球多個國家發(fā)病率均呈下降趨勢，但也有少部分國家不降反增。新的流行病學數(shù)據(jù)顯示，肝細胞癌風險因素已經(jīng)從病毒相關性肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)榉遣《拘愿窝?，這對肝細胞癌的預防策略和治療方案均產(chǎn)生了影響。此外，肝細胞癌的治療策略也迎來了長足的發(fā)展，未來10多年，我們或?qū)⒖吹交谛掳悬c的新療法帶來的臨床進展。

肝細胞癌流行病學因素

自2000年以來，全球肝細胞癌的發(fā)病率整體呈下降趨勢，尤其是2001~2004年期間發(fā)病率變化尤為顯著，而后逐步趨于平穩(wěn)態(tài)勢。根據(jù)全球疾病負擔研究的數(shù)據(jù)，全球男性肝細胞癌年齡標化發(fā)病率從2010年的9.54/10萬人略增加到2019年的9.71/10萬人，而女性的年齡標化發(fā)病率恰好抵消了這一增幅，從2010年的3.76/10萬人略降低至2019年的3.63/10萬人。全球肝細胞癌的死亡率與發(fā)病率呈現(xiàn)出相似的趨勢。

大多數(shù)肝細胞癌患者都有明確的病因或高危風險因素。全球疾病負擔研究數(shù)據(jù)表明，2019年被診斷為肝細胞癌的患者病因依次為乙肝病毒感染（41.0%）、丙肝病毒感染（28.5%）、酒精性肝病（18.4%）、代謝功能障礙相關的脂肪性肝?。?.8%）、其他不太常見的危險因素（5.3%）。據(jù)預測，2020年至2040年間全球肝細胞癌新發(fā)病例數(shù)約增加55%，到2040年預計可診斷出140萬肝細胞癌，且約有130人將死于肝細胞癌。

肝細胞癌的一級預防措施

正如肝細胞癌流行病學趨勢所示，預防原發(fā)性肝細胞癌最為有效的方式仍然是接種乙肝疫苗，以及乙肝病毒和丙肝病毒感染后接受抗病毒治療。一項來自中國的隨機試驗結果顯示，新生兒接種乙肝疫苗后，肝細胞癌的發(fā)病率有所降低。相關研究顯示，在慢性乙肝病毒感染的患者中，使用恩替卡韋或替諾福韋進行抗病毒治療與肝細胞癌風險顯著下降有關，且兩種治療方式治療效果之間無顯著差異。類似地，研究人員在丙肝病毒感染患者中也觀察到相同情況，患者在接受抗病毒治療后，持續(xù)的病毒學應答與肝細胞癌風險顯著降低相關。全球多個國家和地區(qū)病毒相關肝細胞癌發(fā)病率都呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢，部分國家（如埃及）的目標是在2030年消除丙肝，在不遠的將來這一目標或有望在更多國家得以實現(xiàn)。

肝細胞癌的一級預防未被滿足的需求：繼續(xù)推進乙肝疫苗接種計劃；廣泛篩查和治療丙肝病毒感染，終極目標是消除丙肝；當乙肝病毒感染者罹患肝細胞癌風險增加時，及時進行抗病毒治療；持續(xù)研發(fā)丙肝疫苗以及抑制或治愈乙肝病毒感染的方案；預防非病毒性肝病，評估現(xiàn)有治療藥物的療效，研發(fā)新藥。

諸如戒酒、吸煙、肥胖和血糖控制不佳等因素均與肝細胞癌發(fā)病風險增加相關，控制這些因素或有助于降低患癌風險。例如，來自肝癌匯集項目的數(shù)據(jù)顯示，相比于不吸煙的人群，吸煙人群罹患肝細胞癌風險增加了86%（HR=1.86，95%CI 1.41~2.47）；相比于不飲酒人群，每天飲酒7次及以上人群罹患肝細胞癌風險增加了87%（HR=1.87，95%CI 1.41~2.47）。因此，盡管缺乏Ⅰ類證據(jù)，但考慮到戒酒、戒煙、控制血糖、增加體力活動、減輕體重與健康益處顯著相關，相關肝細胞癌預防指南仍推薦以上措施作為預防策略。

此外，有幾項研究顯示，咖啡、阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍的使用均與肝細胞癌風險降低有關，不過這些研究均為觀察性研究，這種關聯(lián)是否存在因果關系并不明確，且這些藥物可能存在的藥物毒性問題不容忽視，如阿司匹林可能引起胃腸道出血，因此，目前并不建議單獨用于預防肝細胞癌，但某些慢性肝病患者具備使用適應證，或可考慮使用?，F(xiàn)下正在進行的前瞻性試驗預計將幫助我們進一步了解這些藥物對肝硬化患者的潛在效用。

肝細胞癌監(jiān)測的有效性和價值

美國肝病研究協(xié)會（AASLD）、歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）和亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）發(fā)布的指南建議：肝細胞癌高風險人群應每半年進行一次基于超聲檢查的監(jiān)測。目前，支持肝細胞癌監(jiān)測的最高等級證據(jù)來自于一項中國隨機對照研究，研究涉及慢性乙肝感染或慢性肝炎病史患者，研究發(fā)現(xiàn)這些患者每半年做一次甲胎蛋白（AFP）和超聲檢查與提高肝細胞癌早期檢出率、腫瘤切除率，降低肝細胞癌死亡率相關。不過，鑒于肝硬化、肥胖和肝脂肪變性的肝結節(jié)化可能影響超聲發(fā)現(xiàn)肝細胞癌小結節(jié)的靈敏度，因此目前的監(jiān)測方式和頻率能否推廣到肝硬化患者隊列，特別是非病毒病因的肝硬化患者隊列仍不明確。

肝細胞癌監(jiān)測未被滿足的需求：準確的風險分層工具，以區(qū)分高風險人群和低風險人群；高靈敏度篩查工具，可在早期篩查肝細胞癌；篩查工具應具有足夠特異性，以降低假陽性或不確定結果引起的不必要影響；充分了解肝細胞癌生物學變化，盡可能避免過度診療。

整體而言，肝細胞癌監(jiān)測的臨床價值取決于如何評估患者獲益與潛在不良影響之間的平衡，但就目前的研究證據(jù)來看，對于慢性乙肝病毒感染和任何病因引起的肝硬化患者而言，監(jiān)測肝細胞癌的益處超過了可能的潛在危害。

肝細胞癌的治療

過去的20年里，肝細胞癌的治療策略有了長足的發(fā)展，其中巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）和治療指導策略得到了廣泛認同。不過，針對患者采取個體化的治療策略依然建議由多學科團隊進行評估，多學科團隊通常納入介入科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、肝臟外科醫(yī)生、護士等成員。

早期肝癌——手術治療

手術治療是早期肝細胞癌的首選治療方式（BCLC 0或A），這里的治療方式包含肝切除和肝移植，被認為是肝細胞癌的“治愈性”策略，在部分目標人群中，其中位總生存期（OS）可分別＞5年和＞10年。

對于無肝硬化的肝細胞癌患者首選治療方式為肝切除，但需要關注術后肝功能失代償問題。對于有肝硬化的肝細胞癌患者，僅有滿足單個腫瘤和肝功能良好（即肝硬化Child-Pugh A級且無門靜脈高壓）的患者肝切除后可獲得良好臨床結局。不過，雖然肝切除多可完整切除腫瘤，但仍有部分患者會復發(fā)，5年累計復發(fā)率為50%~70%。

肝功能儲備良好的患者首選肝切除術，肝功能失代償?shù)脑缙诟渭毎┗颊邉t首選肝移植，有望同時治愈肝硬化和肝細胞癌。肝移植適應證國際上主要采用米蘭（Milan）標準，通常符合米蘭標準的患者采用肝移植均可獲得良好的效果。鑒于此，人們開始關注能否擴大肝移植受益群體，如部分腫瘤負荷超出肝移植適應證標準的肝癌患者，可通過降期治療將腫瘤負荷縮小而符合適應證范圍，但由于供體不足、等待時間漫長等原因，肝移植適用性仍有所受限。

早期肝癌——局部消融

盡管手術治療被認為是肝癌根治性治療的首選方式，但由于大多數(shù)患者合并有不同程度的肝硬化，仍有部分患者無法耐受手術，局部消融對肝功能小，創(chuàng)傷小，可使部分早期肝癌患者從中獲得與手術治療類似的療效。

局部消融主要包含射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、不可逆電穿孔（IRE）、冷凍消融（CRA）等方式，主要適用于直徑＜2 cm的單個早期肝細胞癌（BCLC 0），約95%~100%的患者可以實現(xiàn)完全緩解。微波消融因其便捷性而在臨床廣泛使用，但并無高級別證據(jù)顯示微波消融效果優(yōu)于其他消融技術。局部消融也可以作為手術治療的替代方案，特別是腫瘤直徑＜3 cm的患者。

中期肝癌——經(jīng)動脈化療栓塞和經(jīng)動脈放射栓塞

經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）是肝細胞癌常用的非手術療法。根據(jù)兩項隨機對照試驗和薈萃分析陽性結果，經(jīng)動脈化療栓塞已被確認為中期肝細胞癌（BCLC B）的標準治療方式。在部分目標患者中，經(jīng)動脈化療栓塞的預期中位總生存期約為30個月，不過考慮到肝細胞和手術類型的異質(zhì)性，隨機對照試驗中的中位總生存期多為19~37個月，治療相關死亡率為0.5%。

經(jīng)動脈放射栓塞（TARE）是將放射性微球灌注到腫瘤供血血管，微球因無法通過毛細血管網(wǎng)而聚集，利用核素衰變釋放的射線產(chǎn)生電離輻射，從而達到殺傷腫瘤的目的。美國肝病研究協(xié)會推薦經(jīng)動脈放射栓塞作為經(jīng)動脈化療栓塞的替代方案，用于中期肝細胞癌患者的治療，但證據(jù)等級較低。

決定哪些患者不適合局部治療或何時從局部治療過渡到系統(tǒng)全身治療是很重要的。既往數(shù)據(jù)表明，腫瘤負荷較大的患者對局部治療反應較低，肝功能失代償風險較高，這些患者接受系統(tǒng)全身治療可能是更好的選擇。通常，至少進行兩次經(jīng)動脈化療栓塞后中位總生存期不理想，可視為開始系統(tǒng)全身治療的指征。

晚期肝癌——系統(tǒng)治療

系統(tǒng)治療深刻地改變了肝細胞癌的治療前景，約50%~60%的肝細胞癌患者會接受系統(tǒng)治療，其中一半是初診即為晚期，另外一半是疾病早期進展而來。

2007年，美國FDA基于SHARPⅢ期試驗結果，批準索拉非尼單藥治療肝細胞癌；大約10年后，REFLECT試驗證實，侖伐替尼非劣效于索拉非尼。2020年，基于免疫檢查點抑制劑（ICI）的聯(lián)合治療方案開啟了肝細胞癌系統(tǒng)治療的新時代。IMbrave 150Ⅲ期試驗中，相比于索拉非尼，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的治療策略將患者中位生存期提高了近6個月，客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）均顯著提高，從而奠定了新的標準一線治療方案。隨后，HIMALAYA試驗Ⅲ期結果顯示，相比于索拉非尼，度伐利尤單抗+ tremelimumab作為一線治療方案，顯著改善了患者中位生存期，提高了客觀緩解率，但未觀察到無進展生存期有所提高。此外，免疫檢查點抑制劑單藥治療（包括替雷利珠單抗和度伐利尤單抗）也被證明非劣效于索拉非尼。

對于需要使用免疫檢查點抑制劑治療的晚期肝細胞癌，一線治療推薦方案為阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。若患者存在胃食管和/或胃腸道出血高風險或其他貝伐珠單抗禁忌證，度伐利尤單抗+tremelimumab可能是更合適的選擇。對于存在使用免疫檢查點抑制劑禁忌證的患者，如患有自身免疫性疾病或肝移植后接受免疫抑制劑治療的患者，推薦一線治療選擇侖伐替尼或索拉非尼。

關于二線治療，專家共識建議既往接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的患者，可考慮使用多激酶抑制劑，美國肝病研究協(xié)會、歐洲肝臟研究協(xié)會和美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南建議索拉非尼或侖伐替尼是首選。既往接受索拉非尼或侖伐替尼治療的患者可接受的二線治療，包括瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫西尤。

肝細胞癌治療未被滿足的需求：改善或保留肝功能，增加手術切除的機會；提高對肝細胞癌的生物學理解，以確定可以安全接受肝移植且復發(fā)風險較低的患者；有利于指導治療決策的生物標志物；有效的聯(lián)合治療可改善接受局部治療的中期肝細胞癌患者無進展生存期和總生存期；晚期肝細胞癌患者通過系統(tǒng)治療可獲得長期生存；經(jīng)臨床試驗驗證可用于替代中位生存期的關鍵指標；肝功能嚴重失代償患者系統(tǒng)治療，需要有更可靠的數(shù)據(jù)驗證和臨床建議。

隨著對肝細胞癌的預防、篩查和治療策略的不斷進步和完善，我們或?qū)⒂瓉砀渭毎┧劳雎手鸩较陆档男聲r代。

（編譯 王燕清）