美國維爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Gardner等揭示了肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵分子事件，為解開組織學(xué)轉(zhuǎn)化的謎題提供了參考。（Science. 2024年2月9日在線版）

研究顯示，肺腺癌和SCLC兩種腫瘤不同的起源細(xì)胞，對(duì)不同驅(qū)動(dòng)基因變異如Myc激活的耐受度不同，決定了它們的組織學(xué)轉(zhuǎn)化難易度，且組織學(xué)轉(zhuǎn)化經(jīng)常伴隨著主導(dǎo)驅(qū)動(dòng)基因的改變。研究者還發(fā)現(xiàn)了一部分罕見的、處于肺腺癌和SCLC中間態(tài)的干樣癌細(xì)胞，這與抑癌基因Pten的失活有關(guān)，而Myc激活可將這些中間態(tài)細(xì)胞加速轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)化型的SCLC。

肺腺癌起源自肺內(nèi)的肺泡Ⅱ型（AT2）細(xì)胞，而SCLC起源自罕見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，為更好地研究，研究者獨(dú)創(chuàng)性地設(shè)計(jì)了一種基因工程小鼠模型，其特點(diǎn)為EGFR突變陽性，Trp53/Rb1抑癌基因失活，條件性表達(dá)Myc。

這些小鼠在誘導(dǎo)處理（多西環(huán)素誘導(dǎo)EGFR表達(dá)）下，就會(huì)發(fā)生源自肺內(nèi)AT2型細(xì)胞的肺腺癌；而Trp53/Rb1兩種抑癌基因失活，則與人類SCLC中的常見情況高度相似，因此撤去多西他賽誘導(dǎo)處理，小鼠就會(huì)發(fā)生源自肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的SCLC。研究者通過多西他賽誘導(dǎo)處理這個(gè)“開關(guān)”，模擬組織學(xué)轉(zhuǎn)化的全過程，尋找其中的關(guān)鍵分子事件。

研究者首先注意到了前面提到的處于肺腺癌和SCLC中間態(tài)的干樣癌細(xì)胞，這部分細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞并無瓜葛，但有一定的基底樣細(xì)胞特征，而標(biāo)志物表達(dá)特征顯示，它們應(yīng)是由AT2型細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，但尚未出現(xiàn)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的標(biāo)志物。

但AT2型細(xì)胞和肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化，難易度差別非常大：AT2細(xì)胞要想邁出轉(zhuǎn)化這一步，不僅需要發(fā)生Trp53、Rb1等抑癌基因的失活和Myc激活，還需要原有的EGFR驅(qū)動(dòng)突變表達(dá)下調(diào)，這些條件缺少任意一個(gè)，都不足以使AT2細(xì)胞發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化；此外，抑癌基因Pten失活導(dǎo)致的AKT信號(hào)激活，也能降低AT2型細(xì)胞發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化的門檻。

肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞則對(duì)Myc激活極為敏感，單純的Myc激活就足以使它們發(fā)生向SCLC的組織學(xué)轉(zhuǎn)化（進(jìn)一步維持腫瘤形成還需EGFR突變信號(hào)下調(diào)），這與AT2型細(xì)胞完全不同；而EGFR驅(qū)動(dòng)突變的存在，反而會(huì)逐漸導(dǎo)致肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量減少。

Myc激活應(yīng)該是推動(dòng)AT2型細(xì)胞和肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞向SCLC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，雖然目前尚無已經(jīng)獲批的Myc抑制劑，但在研新藥或有可能填補(bǔ)臨床空白。 （編譯 黃欣）