美國圣裘德兒童研究醫(yī)院Radko-Juettner等在一種罕見癌癥——橫紋肌樣瘤中發(fā)現(xiàn)，導致癌癥發(fā)生的抑癌蛋白發(fā)生失活變異之后，如果再讓一個關鍵的蛋白失活，竟然可以恢復癌細胞的分化，逆轉癌細胞表型，讓癌細胞恢復到正常狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)表明，讓癌細胞恢復到正常狀態(tài)，而不是殺死癌細胞，或許也是一種可行的抗癌療法。（Nature. 2024, 628: 442-449.）

研究者選定的橫紋肌樣瘤是研究抑癌蛋白失活癌癥的最佳對象。因為抑癌蛋白SMARCB1缺失，是橫紋肌樣瘤唯一確定的驅動因素。若能以橫紋肌樣瘤為突破口，找到抑癌蛋白缺失癌癥的弱點，或許就能給所有抑癌蛋白缺失驅動的癌癥，打造一個尋找潛在治療藥物的范式。

研究思路：既然橫紋肌樣瘤的抑癌蛋白SMARCB1缺失，看再缺失哪個蛋白會導致癌細胞崩潰。于是，借助CRISPR-Cas9基因編輯技術，研究團隊開始了全基因組級別的篩選，結果找到了關鍵蛋白DCAF5。通過反復驗證后，研究者發(fā)現(xiàn)，在SMARCB1蛋白缺失的情況下，DCAF5成為癌細胞存活的必要條件。

實際上，圍繞DCAF5蛋白的研究已有很多。它可以與一種E3泛素化酶復合物的關鍵組分相互作用，從而促進蛋白酶體引導的蛋白質(zhì)降解。簡單來說，DCAF5是調(diào)節(jié)蛋白降解的。

既然在SMARCB1蛋白缺失的情況下，DCAF5的缺失會導致癌細胞的消亡，那DCAF5的存在肯定幫助癌細胞消除了一些對癌細胞不利的蛋白。

研究團隊將目光放在SWI/SNF復合物（一種染色質(zhì)重塑復合物，負責調(diào)控基因表達）上。實際上，SMARCB1就是SWI/SNF復合物的重要組成部分，SMARCB1的缺失會導致SWI/SNF復合物發(fā)生不完全組裝。研究者推測，在SMARCB1缺失的情況下，DCAF5會促進不完整的SWI/SNF復合物降解；而在DCAF5缺失的情況下，不完整的SWI/SNF復合物會積累，這可能會干擾關鍵基因的轉錄，進而對癌細胞產(chǎn)生毒性。

為了驗證上述猜想，研究團隊通過檢測DCAF5缺失的情況下，SWI/SNF復合物亞基及缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF復合物水平，證實DCAF5的缺失確實會導致缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF復合物水平升高，而DCAF5的存在有相反的作用。

不難看出，在SMARCB1失活的情況下，DCAF5確實在調(diào)節(jié)不完整SWI/SNF復合物的水平。且后續(xù)的實驗證實，DCAF5直接促進SWI/SNF亞基的泛素化和降解。

那么SMARCB1失活后，不完整的SWI/SNF復合物為何對癌細胞有害？既然SWI/SNF復合物是調(diào)控基因表達的，或許得從基因表達的變化入手解決上述問題。研究團隊發(fā)現(xiàn)，雖然沒有SMARCB1的SWI/SNF復合物不完整，但它仍能在一定程度上調(diào)控基因的表達；而DCAF5的存在讓SWI/SNF復合物徹底喪失了調(diào)節(jié)基因表達的功能，于是癌癥發(fā)生。

有意思的是，研究者發(fā)現(xiàn)，DCAF5缺失介導的抗癌活性，實際上是在一定程度上恢復了SWI/SNF復合物的功能，通過調(diào)節(jié)癌細胞的轉錄組，打通癌細胞的分化通路，最終將癌細胞逆轉為正常狀態(tài)。顯然一種針對抑癌蛋白失活驅動癌癥的新治療思路誕生。不過，一個重要的問題需要解決：抑制體內(nèi)一個正常蛋白的活性，有無毒副作用？

研究團隊構建了胚系Dcaf5基因缺失小鼠，至少在12周齡內(nèi)與同窩對照小鼠沒有區(qū)別。初步看來，在SMARCB1失活的癌癥中，抑制DCAF5的活性可能是可行的。

研究者認為，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的合成致“死”機制，這種抗癌思路不殺死靶細胞，而是通過恢復癌細胞的轉錄組狀態(tài)，將癌細胞正?；?。希望該研究成果能為抑癌基因失活驅動的癌癥的治療另辟蹊徑。

（編譯 張嘉佳）