北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授、李子禹教授及沈琳教授共同通訊在國際醫(yī)學(xué)期刊《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)在線發(fā)表題為“Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial”的研究論文。研究者針對(duì)PD-1單抗治療，患者獲益有限；而PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗治療，不良反應(yīng)多；PD-1單抗聯(lián)合化療，對(duì)CPS評(píng)分低及陰性的患者無效等關(guān)鍵臨床問題，創(chuàng)新性使用國產(chǎn)原研的PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗開展COMPASSION-04研究，本研究國際上首個(gè)針對(duì)PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的臨床研究。

COMPASSION-04研究主要終點(diǎn)：1b期研究是2期試驗(yàn)推薦劑量（RP2D）以及2期是客觀緩解率（ORR），主要終點(diǎn)都已達(dá)到。

2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，COMPASSION-04研究的24個(gè)月隨訪生存數(shù)據(jù)首次發(fā)布，本次期刊文章所發(fā)布數(shù)據(jù)的中位隨訪時(shí)間進(jìn)一步延長至29.2個(gè)月。COMPASSION-04研究共納入98例患者，不同劑量的PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱（XELOX）或改良XELOX（mXELOX）使用。

l  1b期的RP2D被確定為6 mg/kg Q2W，未觀察到劑量限制毒性，PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合化療顯示出令人鼓舞的安全性及抗腫瘤反應(yīng)。

l  2期臨床研究中，PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合化療一線治療晚期G/GEJ腺癌臨床獲益顯示出廣闊的臨床潛力。

2 客觀反應(yīng)率（ORR）為52.1%，包括4.3%的完全緩解（CR）和47.9%的部分緩解（PR）。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（mDOR）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為13.73個(gè)月、8.18個(gè)月。

2 無論P(yáng)D-L1表達(dá)，中位總生存期（mOS）為17.48個(gè)月，12個(gè)月OS率為61.8%；PD-L1 CPS≥5時(shí)，mOS為20.32個(gè)月；PD-L1 CPS＜1時(shí)，mOS為17.64個(gè)月。

l  安全性上，PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合化療耐受性好。相較PD-1單抗，未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件?！?級(jí)常見不良事件主要包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降、貧血和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。

l  更重要的是，PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗針對(duì)該適應(yīng)癥的3期COMPASSION-15臨床研究，已經(jīng)由季加孚教授在2024年美國癌癥協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上以口頭報(bào)告形式發(fā)布期中分析結(jié)果，確證良好療效結(jié)果。

總體上，臨床循證醫(yī)學(xué)研究表明，PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合化療方案可顯著提高晚期胃癌全人群患者的總生存獲益和降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。即無論P(yáng)D-L1表達(dá)（PD-L1高表達(dá)/低表達(dá)或陰性），PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)單抗聯(lián)合化療方案都展現(xiàn)了突出的療效，有望彌補(bǔ)當(dāng)下PD-1單抗在PD-L1 CPS評(píng)分低及陰性胃癌中療效有限的臨床短板，填補(bǔ)臨床空白，并改寫臨床診療指南。

本方案治療晚期胃癌凝聚了來自中國專家的智慧，這些成果頻繁亮相國際醫(yī)學(xué)大會(huì)和期刊，彰顯了“中國學(xué)者+中國創(chuàng)新藥”組合的強(qiáng)勁實(shí)力和國際學(xué)術(shù)界對(duì)國產(chǎn)首創(chuàng)雙特異性免疫新藥的認(rèn)可。這些來自中國自主研發(fā)的創(chuàng)新方案改寫晚期胃癌的免疫治療格局，彰顯了中國學(xué)者在腫瘤免疫治療臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。

本文由季加孚、李子禹、沈琳教授擔(dān)任共同通訊，高翔宇、季科、賈永寧、陜飛、賈子豫、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳曄、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院徐農(nóng)擔(dān)任共同一作。

圖1：總生存和無病生存的KM曲線

圖2：降低腫瘤負(fù)擔(dān)和腫瘤治療反應(yīng)