浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院夏宏光教授等報告最新研究成果，揭示了Hsc70蛋白抑制腫瘤免疫治療耐藥的新機制。研究者發(fā)現，通過增強Hsc70表達，可顯著促進PD-L1通過溶酶體降解，削弱PD-L1通過內體循環(huán)返回細胞膜。研究闡明了Hsc70介導的PD-L溶酶體降解的分子機制，為腫瘤免疫治療提供了靶點和治療策略，也為改善免疫檢查點抑制劑耐藥問題提供了新思路。(Nat Commun. 2024年5月18日在線版)

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑作為腫瘤治療領域的重要策略，為眾多患者帶來了希望，但仍面臨大部分患者產生耐藥性的挑戰(zhàn)。針對此問題，不少研究者提出了新的方法，即通過促進PD-L1的降解來克服免疫檢查點抑制劑治療的耐藥性。在以往的研究中，關于PD-L1降解的探索多集中于蛋白酶體降解途徑，而內體-溶酶體途徑的降解機制則鮮有涉及。

PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑產生耐藥原因之一是PD-L1自身在抗體結合后的內化和再循環(huán)，部分是溶酶體介導的降解。多數內化的PD-L1可儲存在循環(huán)內體中，并重新填充到細胞膜上，介導對靶向PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療的抗性。抑制溶酶體介導的PD-L1降解對保持PD-L1再循環(huán)回細胞的量至關重要，促進溶酶體降解和抑制PD-L1再循環(huán)是克服免疫檢查點抑制劑治療耐藥的方法。

Hsc70(又稱熱休克蛋白家族A成員8)是一種細胞質伴侶蛋白，在內體微自噬(eMI)和伴侶介導的自噬(CMA)中起重要作用。研究PD-L1溶酶體降解機制和調控，可為提高免疫效能提供新思路。CMTM6是一種普遍表達的蛋白，已被證實可幫助PD-L1再循環(huán)回質膜，CMTM6的缺失促進PD-L1通過溶酶體降解，但PD-L1的溶酶體降解機制尚不清楚。

該研究結果提示，通過增強Hsc70水平，可以有效地促進PD-L1通過內體-溶酶體途徑進行降解。通過增強Hsc70的表達，可進一步增強PD-L1(aPD-L1)和CTLA4(aCTLA4)免疫治療藥物的抗腫瘤效果。這一發(fā)現為臨床上開發(fā)更安全有效的免疫治療藥物提供了新的策略。

研究者使用了質譜法鑒定Hsc70是主要的PD-L1相互作用蛋白之一，Hsc70通過內溶體-溶酶體途徑促進PD-L1降解，減少PD-L1再循環(huán)到細胞膜。這種作用依賴于Hsc70-PD-L1結合，抑制CMTM6-PD-L1相互作用。Hsc70與CMTM6在結合PD-L1上形成競爭關系，這種競爭促進了PD-L1的溶酶體降解，顯著減少了PD-L1重新循環(huán)回細胞膜的機會。這一變化直接降低了腫瘤細胞上PD-L1與T細胞PD-1的相互作用，進而重新激活了T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

Hsc70水平在不同細胞類型中相對穩(wěn)定，這為治療性干預帶來了挑戰(zhàn)。研究者通過藥物篩選，發(fā)現一種Hsp90抑制劑AUY-922可誘導Hsc70表達和PD-L1溶酶體降解，顯著增強Hsc70水平，促進PD-L1內體-溶酶體降解。Hsc70過表達和AUY-922處理可降低雌性小鼠PD-L1表達，抑制腫瘤生長，促進抗腫瘤T細胞反應，增強抗腫瘤免疫。AUY-922還可進一步增強抗PD-L1和CTLA4藥物的抗腫瘤治療效果，為腫瘤免疫治療提供了新的策略。

(編譯 張嘉佳)