2024年10月10日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李囡教授、楊志教授/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉昭飛教授團(tuán)隊(duì)有關(guān)顆粒酶B靶向⁶⁸Ga-grazytracer探針PET顯像用于腫瘤免疫治療療效評(píng)估的研究在Nature Communications發(fā)表。

近年來(lái)，腫瘤免疫療法在腫瘤治療中取得了重大突破，但其有效性在不同患者以及不同腫瘤類型之間存在很大的差異。因此，早期預(yù)測(cè)腫瘤患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)情況，對(duì)于改善患者的治療預(yù)后至關(guān)重要。顆粒酶B作為免疫應(yīng)答中最主要的效應(yīng)分子之一，存在于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞所釋放的細(xì)胞顆粒中，可以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是細(xì)胞殺傷的標(biāo)志性分子，且其表達(dá)水平的改變，優(yōu)先于腫瘤體積的變化，因此可以在免疫治療早期通過(guò)對(duì)顆粒酶B的成像，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效的預(yù)測(cè)。

研究團(tuán)隊(duì)基于前期研發(fā)的能夠有效靶向顆粒酶 B 的小分子探針⁶⁸Ga-grazytracer ^[1]，開(kāi)展了顆粒酶B靶向PET顯像預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療療效I/II臨床試驗(yàn)。共招募了24例擬行免疫治療的腫瘤患者進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究，所有患者未見(jiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)首先使用動(dòng)態(tài)PET/CT評(píng)估了⁶⁸Ga-grazytracer的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)。發(fā)現(xiàn)⁶⁸Ga-grazytracer經(jīng)腎臟從體內(nèi)快速排出，腫瘤對(duì)其攝取隨著時(shí)間的推移逐漸下降，但腫瘤-肝臟攝取比值呈上升趨勢(shì)。7例患者手術(shù)標(biāo)本顆粒酶B的免疫組織化學(xué)染色研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中顆粒酶B的表達(dá)水平與⁶⁸Ga-grazytracer的腫瘤攝取呈顯著正相關(guān)。⁶⁸Ga-grazytracer在"非沙漠"免疫表型腫瘤中的攝取顯著高于免疫"沙漠"腫瘤，提示⁶⁸Ga-grazytracer PET/CT在無(wú)創(chuàng)區(qū)分患者腫瘤免疫表型中的作用。

在對(duì)腫瘤免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)方面，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在患者治療6月后，應(yīng)答組與未應(yīng)答組間，僅⁶⁸Ga-grazytracer SUV_max存在顯著差異，且基于⁶⁸Ga-grazytracerSUV_max的預(yù)測(cè)效能高于PD-L1免疫組織化學(xué)染色、治療前后腫瘤長(zhǎng)徑變化值(ΔSLD)、治療前后¹⁸F-FDG SUV_max變化值（ΔSUV_max）。在隨訪研究中，與RECIST 1.1/Lugano和PERCIST/Lugano標(biāo)準(zhǔn)相比，基于⁶⁸Ga-grazytracer PET的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（以SUV_max 2.3為界值）具有更好的長(zhǎng)期療效預(yù)測(cè)能力。

該研究的發(fā)表充分反映了核醫(yī)學(xué)分子探針在腫瘤免疫治療患者篩選、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用潛力，為后續(xù)深入研究奠定了良好基礎(chǔ)。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李囡、楊志教授，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉昭飛教授為該研究的通訊作者，2021級(jí)博士研究生沈秀鈴和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2020級(jí)博士研究生周昊毅為該研究的共同第一作者。腫瘤醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心李文慶教授，核醫(yī)學(xué)科朱華教授、腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤中心、淋巴瘤科給予本研究大力幫助。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委國(guó)家杰出青年基金，北京市重點(diǎn)研發(fā)專題等項(xiàng)目的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53197-2

參考文獻(xiàn)

1. Zhou H, Wang Y, Xu H, Shen X, Zhang T, Zhou X, Zeng Y, Li K, Zhang L, Zhu H, Yang X, Li N, Yang Z, Liu Z. Noninvasive interrogation of CD8⁺ T cell effector function for monitoring early tumor responses to immunotherapy. J Clin Invest. 2022, 132:e161065.