國家納米科學中心王海、聶廣軍研究團隊聯合重慶醫(yī)科大學冉海濤教授團隊，成功構建了一種金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米結構。這一創(chuàng)新設計能夠有效重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，顯著提升ICB的免疫治療效果。（Nat Nanotechnol. 2024年8月26日在線版）

樹突狀細胞（dendritic cells, DC）在癌癥和感染的先天免疫應答以及適應性免疫應答中發(fā)揮著至關重要的作用。成熟的DC是激活腫瘤特異性免疫的核心。為了誘導DC細胞的成熟并觸發(fā)初始免疫反應，在過去十年中研究人員發(fā)現了兩種主要的激活模式：病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP）。

除了這些危險信號外，DC細胞的許多功能，包括成熟、細胞因子產生和遷移，也受到電生理反應的調控。DC細胞質中鉀離子和鈣離子的濃度與其成熟過程密切相關。然而，金屬離子的出入受到離子通道的嚴格控制，而目前尚缺乏有效的調控手段來激活這些通道。

為了激活DC細胞膜上的鉀離子通道，研究團隊通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子分別與L-苯丙氨酸配位，制備了納米球（Ph-Mg）、納米針（Ph-Fe）和納米片（Ph-Zn）三種納米結構。

進一步研究發(fā)現，這些納米材料可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導的內吞作用進入細胞內，但在酸性環(huán)境中均不穩(wěn)定。計算模擬表明，解聚后的納米結構會以金屬離子螯合兩個L-苯丙氨酸的二聚體形式釋放。

螯合的二聚體能夠與鉀離子通道（Kv1.3）的S4跨膜區(qū)域結合，導致Kv1.3整體結構發(fā)生相變，孔徑擴大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子的外流，去極化誘導的鈣離子流入激活了鈣調素調節(jié)的NF-κB信號通路，促進DC細胞的成熟，并觸發(fā)促炎細胞因子的分泌。

此外，DC細胞攝取納米結構可能會誘導組織蛋白酶B的釋放，組織蛋白酶B與鉀離子外排共同激活與DC細胞成熟密切相關的炎癥小體途徑。研究團隊還發(fā)現，營養(yǎng)限制可以增強DC細胞對納米材料的攝取，上調鈣調素的表達和IkBα的降解，從而進一步增強NF-κB通路的活性。

該研究成功制備了能夠調控離子通道結構的金屬離子-氨基酸納米結構，通過調節(jié)DC細胞內的鉀離子和鈣離子，促進先天免疫反應的激活，重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，為提升ICB療效提供了新的研究策略。

（編譯 王微微）