上海東方肝膽外科醫(yī)院的付靜等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表達的跨膜蛋白ADCY7可經(jīng)過內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)位進入腫瘤細胞的細胞核，調(diào)控趨化因子CCL5的轉(zhuǎn)錄表達，從而將CD8陽性T細胞募集到肝細胞癌（HCC）的腫瘤微環(huán)境中。此外，ADCY7還能通過外泌體形式傳遞至相鄰的腫瘤細胞，進一步增強CCL5的表達，重塑免疫微環(huán)境并抑制HCC進展。（Gut. 2024年10月14日在線版）

研究已顯示腫瘤細胞可通過多種手段使T細胞無法發(fā)揮作用，如通過表達PD-L1等免疫檢查點蛋白欺騙T細胞，使T細胞無法發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，或分泌免疫抑制分子如TGF-β、IL-10等，來削弱T細胞功能，腫瘤微環(huán)境充滿免疫抑制細胞，使T細胞進入功能衰竭而無法持續(xù)發(fā)揮作用。

免疫療法在多種類型腫瘤中取得顯著進展，但HCC的免疫抑制微環(huán)境給T細胞療法帶來巨大障礙。為探討突破這一障礙，研究者采用基因組范圍的CRISPR篩選技術和相關性分析，在小鼠腫瘤模型中篩查與T細胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用相關的關鍵基因。

篩選結果顯示，ADCY7基因缺失會顯著減弱T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。HCC患者組織樣本的分析結果提示，雖然其編碼蛋白ADCY7在腫瘤組織中下調(diào)，但其高表達與較好的預后相關，ADCY7在對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療敏感的HCC患者中表達較高。通過Cox回歸分析，研究者確定了ADCY7作為HCC獨立預后因子的潛力。

研究者開始探討ADCY7在HCC免疫反應中發(fā)揮哪些作用，研究發(fā)現(xiàn)ADCY7通過調(diào)節(jié)適應性免疫，而非直接作用于腫瘤細胞，來抑制HCC的發(fā)展。若使免疫正常的HCC小鼠重新表達ADCY7，可促進CD8+ T細胞介導的抗腫瘤反應，顯著抑制腫瘤生長，而在體外實驗和免疫缺陷的小鼠實驗中沒有此現(xiàn)象。

且單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析HCC患者的組織樣本后觀察到，ADCY7高表達的HCC組織中，具有高細胞毒性的CD8+ T細胞浸潤較多，而低ADCY7表達的腫瘤中免疫抑制性T細胞更為豐富。

進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，ADCY7是埋伏在腫瘤細胞身上為CD8+ T細胞引路的“臥底”。ADCY7基因編碼的ADCY7是一種跨膜蛋白，表達在HCC細胞上，通過小窩介導的內(nèi)吞作用從質(zhì)膜脫落，在富含亮氨酸重復序列蛋白LRRC59和細胞核轉(zhuǎn)運蛋白KPNB1的幫助下轉(zhuǎn)移到細胞核中。ADCY7轉(zhuǎn)位到細胞核內(nèi)之后，與轉(zhuǎn)錄因子CEBPA結合，作用于趨化因子CCL5的編碼基因啟動子區(qū)域，促進其轉(zhuǎn)錄。腫瘤細胞表達的CCL5會吸引CD8+ T細胞，從而增加HCC微環(huán)境中CD8+ T細胞的浸潤。

ADCY7還會以外泌體的形式被分泌和吸收到鄰近的腫瘤細胞中，擴展其免疫調(diào)控效應，進一步提高CCL5的表達，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境，抑制HCC進展。在小鼠實驗中，注射含有ADCY7的外泌體能夠顯著抑制腫瘤的生長，增加CD8+ T細胞的浸潤和細胞毒性。

該研究首次揭示ADCY7是治療HCC患者的可能的治療靶點。通過靶向ADCY7來激活T細胞介導的抗腫瘤反應，或可克服當前免疫療法在HCC中的局限性，為個性化和聯(lián)合免疫治療提供新的可能。 （編譯 張俊熙）