吉林省腫瘤醫(yī)院程穎等報告，依托泊苷、鉑類化療（EP）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者時，添加特瑞普利單抗可顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），且具有可接受的安全性。（JAMA Oncol. 2024年11月14日在線版）

ES-SCLC患者的預(yù)后差，醫(yī)療需求未得到滿足。為了評價特瑞普利單抗聯(lián)合EP對比安慰劑聯(lián)合EP一線治療ES-SCLC患者的療效和安全性，該項多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗（EXTENTORCH）于2019年9月26日至2021年5月20日在中國49個站點(diǎn)納入組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的、初治的ES-SCLC患者，等比分予特瑞普利單抗（240 mg q21）聯(lián)合EP方案（最多4~6個周期）或安慰劑聯(lián)合EP方案，隨后特瑞普利單抗或安慰劑維持治療，直到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性事件或最多治療2年。

主要終點(diǎn)是研究者評估的PFS和OS。全外顯子組測序結(jié)果確定了臨床療效相關(guān)的生物標(biāo)志物。

結(jié)果顯示，在595例患者中，442例符合條件的患者（中位63歲，366例為男性）被隨機(jī)分組，其中223例被分入特瑞普利單抗-EP組，219例被分入安慰劑-EP組。

截至2023年4月20日，中位生存期的隨訪時間為13.7個月（0.0~42.7個月），特瑞普利單抗-EP組相對安慰劑-EP組中位PFS有顯著改善，分別為5.8個月和5.6個月（HR=0.67，95%CI 0.54~0.82，P<0.001），且死亡風(fēng)險也被顯著降低（HR=0.80，95%CI 0.65~0.98，P=0.03），中位OS分別為14.6個月（95%CI 12.9~16.6個月）和13.3個月（95%CI 11.8~14.4個月）。

來自300例患者的全外顯子組測序結(jié)果確定了特瑞普利單抗-EP時與較好的PFS和OS相關(guān)的生物標(biāo)志物：較低的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，HLA-A11陽性HLA-B62陰性單倍型，野生型KMT2D和COL4A4，CTNNA2或SCN4A序列變異。

未見新的安全性信號。特瑞普利單抗-EP組和安慰劑-EP組間≥3級的、治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率相似，分別為89.6%和89.4%。

研究解讀

美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部Cali Daylan等表示：在全球其他的Ⅲ期研究中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗未能改善ES-SCLC患者的生存率，但為什么特瑞普利單抗和斯魯利單抗卻可以？

一種可能的解釋是藥物選擇的不同。特瑞普利單抗是第二代人源化單克隆抗體，可與PD-1的FG環(huán)結(jié)合，與帕博利珠單抗相比對PD-1的親和力高12倍，在提高Th1細(xì)胞因子水平方面更有效。第二個可能的原因是試驗設(shè)計在抗PD-1藥物引入時間上的差異。CheckMate-451研究中的納武利尤單抗是作為維持用藥，而不是在鉑類-依托泊苷誘導(dǎo)期間開始使用。第三個可能的原因是納入標(biāo)準(zhǔn)和患者人群的差異，這包括其他類似研究招募的亞裔患者比例相對較小，以及ASTRUM-005和EXTENTORCH研究包括了更高比例的男性患者（81%~83% vs. 63%~65%）和從不吸煙者（20%~22% vs. 4%~6%）。

不過，該結(jié)果的治療意義有限，因為在EXTENTORCH試驗開始前的幾個月，化學(xué)免疫療法就已經(jīng)被確立為標(biāo)準(zhǔn)治療了。此外，鑒于中國患者群體與西方患者群體的基線特征存在差異，因此尚需在全球研究中進(jìn)一步確認(rèn)特瑞普利單抗在中國人群之外的使用情況。 （編譯 肖麗）