美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Balachandran等報告的Ⅰ期臨床試驗顯示，mRNA新抗原疫苗autogene cevumeran（BNT122）可持續(xù)降低手術(shù)切除胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，對疫苗應(yīng)答患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較未應(yīng)答患者降低86%。（Nature. 2025年2月19日在線版）

胰腺癌致死率高被稱為癌癥之王，確診患者5年生存率僅1%。即使確診較早接受手術(shù)切除，約60%~80%患者術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。mRNA疫苗在腫瘤治療領(lǐng)域研究近年來取得進展，2023年mRNA疫苗榮獲諾獎的前幾個月，抗癌mRNA疫苗取得突破性進展。在治療胰腺癌的Ⅰ期臨床研究中，由基因泰克和BioNTech公司共同開發(fā)的mRNA個體化新抗原疫苗autogene cevumeran（BNT122）表現(xiàn)出良好的安全性和出色的療效，50%的患者對疫苗治療產(chǎn)生應(yīng)答，且mRNA疫苗與化療和免疫治療的序貫聯(lián)用，使胰腺癌的復(fù)發(fā)和患者死亡風(fēng)險，較未實現(xiàn)應(yīng)答的患者下降92%（HR=0.08）。

時隔兩年，研究團隊再次在《自然》雜志報告了這項試驗的后續(xù)分析結(jié)果。結(jié)果表明，在接受手術(shù)切除腫瘤的PDAC患者中，這款個體化定制的mRNA新抗原疫苗可誘導(dǎo)患者產(chǎn)生腫瘤特異性的CD8陽性T細胞免疫應(yīng)答，持續(xù)降低患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者生存。這些T細胞能夠在患者體內(nèi)維持效應(yīng)功能長達3年以上，部分T細胞甚至壽命超過10年，提供長期免疫保護。

新抗原是指由腫瘤特異性基因突變產(chǎn)生的特異性蛋白質(zhì)片段，僅由腫瘤細胞表達。這些突變蛋白被人體免疫系統(tǒng)識別為外來物，對其產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但PDAC往往無法產(chǎn)生高質(zhì)量的新抗原，導(dǎo)致T細胞無法有效抗擊。個體化疫苗開發(fā)處理是腫瘤特異性表達的新抗原，利用新抗原激活T細胞促進其增殖和遷移，從而發(fā)揮抗擊腫瘤的作用。該研究中的mRNA新抗原疫苗可在一個mRNA分子中編碼數(shù)十種新抗原，激發(fā)人體針對腫瘤細胞產(chǎn)生更全面的免疫反應(yīng)，防止腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊。

這項Ⅰ期臨床試驗共招募16例PDAC患者，旨在初步評估m(xù)RNA新抗原疫苗autogene cevumeran的可行性和安全性。患者在根治性手術(shù)后接受單劑量PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療，根據(jù)其腫瘤樣本制備mRNA疫苗；患者接受8劑autogene cevumeran注射后，再行12個周期mFOLFIRINOX方案輔助化療，最后注射1劑加強針疫苗。

此次報告的結(jié)果顯示，平均3.2年隨訪期內(nèi)，8例患者在接種疫苗后產(chǎn)生了強烈的新抗原特異性CD8⁺T細胞免疫應(yīng)答，且未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡；其余8例對治療無應(yīng)答患者，中位無復(fù)發(fā)生存時間（RFS）為13.4個月（HR=0.14，95%CI 0.03~0.59，P=0.007）。

研究者使用CloneTrack技術(shù)，追蹤了8例應(yīng)答者的T細胞克隆動態(tài)變化。結(jié)果顯示，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生了29種針對新抗原有特異性反應(yīng)的T細胞克隆。這些T細胞在疫苗初始接種后經(jīng)歷了顯著擴增，約有77%在6次或更少的初始接種劑量后達到擴增峰值，擴增倍數(shù)可達100倍或更多。

研究者發(fā)現(xiàn)，疫苗可激發(fā)持久的T細胞擴增，即使患者接受了可能損傷免疫系統(tǒng)的化療，經(jīng)疫苗誘導(dǎo)擴增的T細胞仍保持功能，且在接種疫苗加強針后能再次擴增。疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細胞中位存活期為1.1年，半衰期約為40天。在接種加強針之后，這些T細胞的存活期更是顯著延長，預(yù)計能達到7.7年，30%的T細胞克隆預(yù)估壽命甚至超過10年。這些靶向腫瘤新抗原的T細胞在血液循環(huán)中持久存在，有望發(fā)揮長久預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的作用。

在接種疫苗后的2年多時間里（中位隨訪2.95年），研究者觀察到86%的T細胞克隆仍然在患者的外周血中持續(xù)存活，占外周T細胞總數(shù)的0.07%左右，占比在接種疫苗3.8年后達到1.1%。

據(jù)悉，BioNTech已啟動多項Ⅱ期臨床試驗，在結(jié)直腸癌、PDAC和黑色素瘤患者中評估autogene cevumeran作為輔助療法的效果。

除了存活的時間長，這些T細胞還長期保持功能，不發(fā)生耗竭。從細胞表型來看，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細胞經(jīng)歷了從增殖狀態(tài)到效應(yīng)狀態(tài)，再到組織駐留記憶T細胞樣（TRM-like）狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，并在TRM-like狀態(tài)下保留較高的新抗原特異性效應(yīng)功能。體外實驗結(jié)果表明，在接種疫苗3.6年后，應(yīng)答者的CD8⁺T細胞仍然能夠有效識別和攻擊新抗原，產(chǎn)生細胞因子IFN-γ、TNF-α并發(fā)揮細胞毒性作用。

應(yīng)答者中，有2例患者腫瘤復(fù)發(fā)。研究者發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的2例患者由疫苗誘導(dǎo)的新抗原特異性T細胞免疫反應(yīng)較弱，且壽命短或免疫反應(yīng)出現(xiàn)的時間晚。疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細胞能浸潤到患者的復(fù)發(fā)病灶，且攜帶疫苗新抗原的腫瘤細胞數(shù)量減少，表明疫苗的免疫反應(yīng)對腫瘤細胞的突變產(chǎn)生了選擇性壓力。

該研究結(jié)果為mRNA疫苗作為腫瘤輔助治療提供了強有力的支持，尤其是在針對腫瘤突變新抗原的個體化治療方面。雖然尚需要更多的臨床試驗來確證這些結(jié)果，但這一發(fā)現(xiàn)為未來抗癌mRNA疫苗的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

 （編譯 王悅寧）