美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校Díaz-Gay等，在綜合分析了全球近千例結(jié)直腸癌患者的基因突變特征后，發(fā)現(xiàn)了早發(fā)性結(jié)直腸癌的潛在微生物元兇——大腸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌毒素大腸桿菌素（colibactin）。（Nature. 2025年4月23日在線版）

結(jié)直腸癌是發(fā)病率和死亡率居前的惡性腫瘤，此前被認(rèn)為是老年病。但自20世紀(jì)90年代以來，全球數(shù)據(jù)呈現(xiàn)年輕（18~49歲）結(jié)直腸癌發(fā)病率越來越高的趨勢(shì)。按發(fā)病年齡劃分，不到50歲發(fā)生的結(jié)直腸癌屬于早發(fā)性結(jié)直腸癌。多項(xiàng)研究顯示，過去二十年里，數(shù)十個(gè)國(guó)家地區(qū)的早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病率已翻番。照此趨勢(shì)發(fā)展下去，預(yù)計(jì)到2030年，結(jié)直腸癌就將成為中青年癌癥相關(guān)死亡主因。

年輕結(jié)直腸癌發(fā)病率為何不斷攀升，不乏研究探討其中原因，可能與飲食結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，高糖高脂肪、超加工食品的攝入增加，膳食纖維攝入過低，使腸道炎癥反應(yīng)增加，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展。還可能與環(huán)境化學(xué)品暴露有關(guān)，尤其是在胎兒或幼兒發(fā)育期間接觸殺蟲劑、特定類型合成激素或抗生素，可能增加成年后患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。大量流行病學(xué)文獻(xiàn)、大樣本隊(duì)列研究數(shù)據(jù)分析顯示，已明確的風(fēng)險(xiǎn)因素不能完全解釋結(jié)直腸癌發(fā)病率在中青年人群中的明顯上升，提示有其他未知危險(xiǎn)因素導(dǎo)致了早發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病的激增。

腸道是人體中眾多微生物的大本營(yíng)，大腸桿菌就是其中常見細(xì)菌。多數(shù)大腸桿菌菌株對(duì)人體無害，但也有部分菌株會(huì)產(chǎn)生毒素，有些毒素可導(dǎo)致腹部絞痛和腹瀉的癥狀，或引起尿路感染、新生兒腦膜炎等。此前，學(xué)界從新生兒細(xì)菌性腦炎膜中分離出來的大腸桿菌菌株中，發(fā)現(xiàn)了一種新的毒素，將其命名為大腸桿菌素。研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌素屬于基因毒素，在人類細(xì)胞中會(huì)引起DNA雙鏈斷裂和染色體畸變，誘導(dǎo)特征性的基因突變，例如被稱為SBS88（富含A/T區(qū)域的單堿基替換）和ID18（短插入缺失）的體細(xì)胞變異特征。

大腸桿菌素?fù)p傷DNA的特性引起了研究者注意，大腸桿菌素會(huì)不會(huì)是促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞癌變的罪魁。此前研究工作已提供了一些線索，比如分泌大腸桿菌素的大腸桿菌在其基因序列中都有所謂的“pks”基因島（即pks+大腸桿菌）。在結(jié)直腸癌患者中，攜帶pks+大腸桿菌的比例要遠(yuǎn)高于健康人群。體外實(shí)驗(yàn)顯示，模擬人類腸道組織的類器官在接觸pks+大腸桿菌后，發(fā)生的基因突變特征與患者腫瘤樣本中直接檢測(cè)出的突變特征一致。這些線索提示，大腸桿菌素可能是致癌突變的來源。

來自美國(guó)、巴西、俄羅斯、日本、泰國(guó)等不同國(guó)家的研究者收集了11個(gè)國(guó)家地區(qū)的981例結(jié)直腸癌患者（包括早發(fā)性和晚發(fā)性）樣本，對(duì)結(jié)腸細(xì)胞的全部基因序列進(jìn)行測(cè)序，并系統(tǒng)分析了其中的突變特征。

分析結(jié)果顯示，SBS88、ID18等大腸桿菌素特征性的突變模式在40歲以下發(fā)病的成年患者中明顯富集，比70歲以上診斷病例高出3倍多。在早發(fā)病例高發(fā)的地區(qū)，這些突變模式也更為常見。研究者評(píng)估了不同突變特征的發(fā)生時(shí)間發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌素相關(guān)突變特征出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，并在APC驅(qū)動(dòng)突變（直接促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展的最早的基因改變之一）中約占15%。意味著可能是童年早期接觸到的大腸桿菌素，啟動(dòng)了DNA分子改變，為中青年時(shí)期結(jié)直腸癌發(fā)生埋下禍根。

研究者指出，該研究為大腸桿菌素促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生提供了有力的支持，但仍需進(jìn)一步研究確定大腸桿菌素與早發(fā)性結(jié)直腸癌的因果關(guān)系。如何減輕大腸桿菌素的有害影響，遏制早發(fā)性結(jié)直腸癌的高發(fā)。若早發(fā)性結(jié)直腸癌是童年時(shí)期接觸產(chǎn)生大腸桿菌素的細(xì)菌所致，那么如何預(yù)防或減少這種接觸。是否特定的環(huán)境、飲食或生活方式促進(jìn)了大腸桿菌素的產(chǎn)生，可否通過某些益生菌來遏制或清除體內(nèi)產(chǎn)生大腸桿菌素的有毒細(xì)菌，這一系列的問題都值得深入研究探討。

（編譯 趙可心）