美國(guó)布萊根和婦女醫(yī)院Faust Akl等研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境中，存在大量表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的星形膠質(zhì)細(xì)胞，會(huì)被癌細(xì)胞經(jīng)由白介素-11（IL-11）-STAT3信號(hào)操縱，直接誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，以此抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。（Nature. 2025年5月21日在線版）

研究者對(duì)比分析了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和正常腦組織中的星形膠質(zhì)細(xì)胞分布，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中不僅有更多星形膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)存在TRAIL和多種促凋亡信號(hào)的高表達(dá)，這些細(xì)胞多存在于腫瘤邊緣部位。既往研究表明，TRAIL可與死亡受體4/5（DR4/5）發(fā)生相互作用來(lái)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。

研究者發(fā)現(xiàn)，敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的TRAIL編碼基因（Tnfsf10）后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)生改變，包括T細(xì)胞凋亡減少、腫瘤抗原特異性CD8+ T細(xì)胞比例上升和功能狀態(tài)改善、關(guān)鍵代謝通路（如糖酵解）激活等，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）也有T細(xì)胞依賴性的正向改變。

共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)則顯示，使TRAIL⁺星形膠質(zhì)細(xì)胞同室操戈的，是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞外泌的某種物質(zhì)，研究者確認(rèn)是TRAIL⁺星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的下游應(yīng)答信號(hào)，即激活顯著上調(diào)的STAT3信號(hào)，再以有能力激活STAT3為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，找到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)顯著上調(diào)的IL-11，調(diào)控IL-11表達(dá)的是參與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生發(fā)展的芳香烴受體。

研究者設(shè)計(jì)了一種攜帶單鏈抗TRAIL抗體（scFv）的溶瘤病毒（基于HSV-1病毒開(kāi)發(fā)），這種溶瘤病毒能在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存，且效應(yīng)依賴于減少T細(xì)胞凋亡，優(yōu)化T細(xì)胞與TAM的相互作用，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

（編譯 羅梓蕊）