一項在晚期癌癥疼痛控制不佳患者中評估Fulranumab作為優(yōu)化阿片類藥物輔助治療的Ⅱ期臨床研究顯示，在疼痛控制不佳的晚期患者中，在阿片類藥物治療的基礎(chǔ)上增加新型抗神經(jīng)生長因子類藥物并未顯著改善疼痛的平均強度，但次要終點的結(jié)果令人振奮。(2015年癌癥支持治療跨國協(xié)會年度會議.摘要號：03-01-0)

Fulranumab是一種人源化單克隆抗體，可以中和人神經(jīng)生長因子(NGF)。Fulranumab在癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病神經(jīng)病變方面有一系列疼痛方面的臨床研究數(shù)據(jù)。

該項Fulranumab的Ⅱ期臨床研究的主要研究者、加州圣何塞山谷安寧醫(yī)院的姑息治療醫(yī)生、醫(yī)療服務(wù)的副總經(jīng)理以及首席醫(yī)療官Neal Slatkin稱：“現(xiàn)有文獻表明，抗NGF單克隆抗體可在不影響腫瘤生長的情況下緩解疼痛。雖然這項研究并沒有達到其主要研究終點(癌癥疼痛強度改善)，但Fulranumab組患者的一系列次要研究終點有顯著改善，包括大于30%的緩解率以及簡明疼痛量表(BPI-SF)指標(biāo)的改善?！?/p>

研究細節(jié)

該研究入組患者先經(jīng)歷2周篩選階段、4周雙盲(DB)治療階段，然后以2︰1的比例隨機分入Fulranumab試驗組或安慰劑組。試驗組患者接受每4周給藥，F(xiàn)ulranumab 9 mg 皮下注射。

雙盲治療期之后是為期48周的開放性標(biāo)志延伸研究(OLE)，雙盲期接受安慰劑的患者交叉進入Fulranumab試驗組(每4周給藥，共12次)。治療后隨訪期持續(xù)8周(即最后一次給藥后12周)。共100例患者被隨機分入Fulranumab組(67例)或安慰劑組(33例)。71例患者進入OLE;64例患者退出試驗。6例患者完成52周給藥。安慰劑組的大部分患者交叉進入試驗組。研究人群中43%為女性(平均年齡為58歲);48%的患者存在骨轉(zhuǎn)移。

兩組的基線特征有一些不平衡。安慰劑組患者較試驗組的平均體重輕13 kg，BMI低3 kg/m2。試驗組患者基線疼痛評分稍低，且阿片類用藥量較高，結(jié)直腸癌患者比例較高。

主要研究終點結(jié)果失敗，次要研究終點結(jié)果顯著

主要研究終點，即從基線至雙盲期結(jié)束時癌痛平均強度評分的變化值，在兩組間并無統(tǒng)計學(xué)差異： Fulranumab組為-0.8，安慰劑組為-0.7(P=0.592)。但是次要研究終點卻有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。Fulranumab組的緩解率為安慰劑組的3倍，分別為31%和10%(P=0.020)。Slatkin博醫(yī)生表示，在簡明疼痛量表中，可注意到包括強度和干擾量表在內(nèi)的更具意義的結(jié)果。

英國謝菲爾德醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系部門主任、舒緩醫(yī)療教授以及支持治療學(xué)組主任Sam Ahmedzai醫(yī)生表示：“我認(rèn)為這項研究極具前景，其30%的緩解率可傳遞出一個有力信號，但說實話，我認(rèn)為這個結(jié)果還不夠好。我認(rèn)為尚需更多證據(jù)，我們要再做一次研究，必須仔細篩選基線隨機化的條件。”

安全性是關(guān)鍵

研究顯示，F(xiàn)ulranumab較安慰劑最常見的不良反應(yīng)為乏力(16% vs 10%)，疲勞(10% vs 0)，食欲減退(12% vs 6%)和腫瘤進展(10% vs 0%)。

Slatkin醫(yī)生認(rèn)為安全性確實是一個問題。從試驗開始的29天內(nèi)即可觀察到死亡方面的失衡，F(xiàn)ulranumab組出現(xiàn)9例死亡病例，安慰劑組無死亡病例。究其原因，早期死亡也許與人群的基線特征(如低體重、低BMI、低KPS)有關(guān)。

試驗結(jié)束時，研究人員發(fā)現(xiàn)患者對Fulranumab的耐受性更佳，且與其他疼痛情況的耐受性研究結(jié)果相一致。在雙盲治療期間未觀察到兩組總體不良事件存在差異，沒有證據(jù)表明Fulranumab可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)和關(guān)節(jié)相關(guān)不良事件的增加。

研究人員表明，盡管Fulranumab組患者的平均癌痛未得到顯著改善，大于30%的緩解率以及BPI量表的改善仍支持抗NGF治療作為癌痛控制手段值得被進一步研究。

(編譯 張帆)