美國M.D.安德森癌癥中心的Yao等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期研究RADIANT-4顯示，依維莫司聯(lián)合支持治療對(duì)比安慰劑聯(lián)合支持治療，能顯著延長進(jìn)展期無功能性肺或胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的無進(jìn)展生存期。第一次中期分析顯示，依維莫司組患者的總生存(OS)有獲益，但是沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)界限。(自ASCO Post)

研究細(xì)節(jié)

自2012年4月到2013年8月，這項(xiàng)雙盲試驗(yàn)共納入來自全球25個(gè)國家/97個(gè)中心的302例分化良好的進(jìn)展期成年腫瘤患者，按2︰1的比例隨機(jī)分成兩組：依維莫司10 mg/d(205例)聯(lián)合支持治療，或安慰劑(97例)聯(lián)合支持治療?；颊甙凑漳[瘤來源、體能狀態(tài)和之前接受生長抑素類似物治療進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期，通過中心影像學(xué)對(duì)意向治療人群進(jìn)行評(píng)估。

依維莫司組和安慰劑組患者的中位年齡分別為65歲和60歲，依維莫司組的女性患者更多(57%和45%)。除此之外，兩組的其他因素均是平衡的：WHO PS評(píng)分(0分患者分別占73%和75%)、原發(fā)腫瘤部位(例如，肺分別為31%和28%，小腸分別為23%和25%，直腸分別為12%和16%)、腫瘤分級(jí)(1級(jí)分別為63%和67%)、首次確診時(shí)間(例如≤6個(gè)月分別為13%和12%，>36個(gè)月分別為42%和39%)、發(fā)病部位(肝臟分別為89%和78%，淋巴結(jié)/淋巴系統(tǒng)分別為42%和46%，肺分別為22%和21%，骨分別為21%和16%，腹膜分別為12%和8%)和肝臟腫瘤負(fù)荷(例如，無轉(zhuǎn)移分別為17%和14%，轉(zhuǎn)移≤10%分別為58%和63%)等。

安慰劑組患者接受手術(shù)的比例更高(59% vs 72%)，兩組患者接受化療(26% vs 24%)，放療(22% vs 20%)，局部和消融治療(11% vs 10%)的比例相似。接受生長抑素類似物治療的比例分別為53%和56%。

PFS獲益情況

依維莫司組患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為11個(gè)月(95%CI 9.2~13.3個(gè)月)，安慰劑組的為3.9個(gè)月(95%CI 3.6~7.4個(gè)月;HR=0.48，P<0.00001)。預(yù)期12個(gè)月的PFS率分別為44%和28%。研究者評(píng)估的中位PFS分別為14.0個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.39，P<0.00001)。

在亞組分析中，依維莫司組在各分層因素間均顯示出更好的療效：接受生長抑素類似物治療的157例患者中的HR為0.52(95%CI 0.34~0.81)，145例未經(jīng)生長抑素類似物治療患者中的HR為0.60(95%CI 0.30~0.94)。在依維莫司組，153例起源部位預(yù)后較好患者中的HR為0.63(95% CI 0.40~1.02)，149例起源部位預(yù)后較差患者中的HR為0.43(95%CI 0.28~0.66)。

HR在159例年齡<65歲(HR=0.55，95%CI 0.36~0.83)和143例年齡≥65歲(HR=0.59，95%CI 0.37~0.94)的患者中也相似。HR在194例分級(jí)為1級(jí)的患者(HR=0.57，95%CI 0.39~0.84)和107例分級(jí)為2級(jí)的患者(HR=0.49，95% CI 0.29~0.83)中也相似。HR在不同性別和人種中差別較大。性別方面，在142例男性患者(HR=0.78，95%CI 0.51~1.22)和160例女性患者(HR=0.39，95%CI 0.25~0.60)中存在差異。在種族方面，230例白種人(HR=0.83，95%CI 0.56~1.21)，50例亞裔(HR=0.19，95%CI 0.09~0.40)和22例其他人種(HR=0.26，95%CI 0.08~0.85)之間也存在差異。

OS和緩解率

第一次預(yù)先計(jì)劃的中期總生存分析提示，依維莫司治療可帶來獲益(HR=0.64，P=0.037)。目前的數(shù)據(jù)還不成熟，無法預(yù)估中位總生存期。25%的患者達(dá)到OS時(shí)，兩組的OS分別為23.7個(gè)月和16.5個(gè)月。

兩組患者的客觀緩解率分別為2%和1%，疾病穩(wěn)定的患者比例分別為81%和64%。在可評(píng)估患者中，兩組中分別有64%和26%的患者被觀察到腫瘤縮小。

不良反應(yīng)

在依維莫司組最常見的任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件為口腔黏膜炎(63% vs 19%)，腹瀉(31% vs 16%)和疲勞(31% vs 24%)。最常見的3~4級(jí)不良事件為口腔黏膜炎(9% vs 0%)，腹瀉(7% vs 2%)，感染(7% vs 0%)和貧血(4% vs 1%)。依維莫司組非感染性肺炎發(fā)生率為16%(其中3級(jí)占1%)。因藥物相關(guān)的3~4級(jí)不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率為12%和3%。

依維莫司組有7例(3.5%)在治療期間或停止治療30天內(nèi)死亡，而安慰劑組有3例(3.1%)。依維莫司組有3例(1.5%，死于呼吸衰竭、感染性休克和心衰)，安慰劑組有2例(2.0%，死于肺炎和呼吸困難)死于非腫瘤進(jìn)展因素。

研究人員得出結(jié)論：“依維莫司治療可明顯改善進(jìn)展期肺或胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無進(jìn)展生存期。安全性結(jié)果與已知的依維莫司不良反應(yīng)譜一致。依維莫司是第一個(gè)對(duì)起源于胰腺、肺和胃腸道等多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯示出強(qiáng)大抗腫瘤活性、且耐受性良好的靶向藥物。

(編譯 馬瑞 審校 劉靜 劉云鵬)

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉云鵬 劉靜教授述評(píng)：

來源于胰腺以外的分化良好(G1和G2)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)，除生長抑素類似物(SSA)之外，目前尚無其他確切有效的全身治療手段，化療的療效甚微。依維莫司雖然已被FDA批準(zhǔn)用于胰腺NET的治療，但對(duì)其他部位起源及起源不明的NET是否同樣有效尚不清楚。這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究的結(jié)果提示，同安慰劑相比，依維莫司聯(lián)合支持治療可明顯延長多種部位起源NET患者的無進(jìn)展生存期，OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但初步分析有延長的趨勢。雖然研究并未發(fā)現(xiàn)依維莫司新的不良反應(yīng)，但總體不良反應(yīng)發(fā)生率仍較高，試驗(yàn)組因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例為12%，7人在治療過程中死亡。

總體來說，該研究結(jié)果首次證實(shí)依維莫司對(duì)更廣泛的NET有效，有望成為這類患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但在治療過程中仍需密切監(jiān)測，積極防治藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。