法國(guó)巴黎第五大學(xué)JulienTaieb等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者而言，BRAF V600E與KRAS突變與較差的無(wú)病生存期(DFS)及總生存期(OS)顯著相關(guān)，在微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)患者中則無(wú)相關(guān)性。未來(lái)臨床研究中的輔助治療需根據(jù)錯(cuò)配修復(fù)、KRAS及BRAF突變狀態(tài)進(jìn)行分層。(JAMA Oncol. 2016年1月14日在線版)

對(duì)于手術(shù)切除并接受亞葉酸鈣、氟尿嘧啶與奧沙利鉑(FOLFOX)為基礎(chǔ)的聯(lián)合輔助化療的結(jié)腸癌患者，BRAF和KRAS突變的預(yù)后價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，可能是由于缺乏針對(duì)錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)的分層分析

為探究BRAF與KRAS突變狀態(tài)對(duì)于接受FOLFOX聯(lián)合/不聯(lián)合西妥昔單抗輔助治療Ⅲ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響。該研究于2005年12月至2009年11月納入PETACC-8研究中接受手術(shù)治療、且腫瘤切除標(biāo)本可獲得的Ⅲ期結(jié)腸腺癌患者。PETACC-8研究通過(guò)前瞻性地收集2559例受試者腫瘤標(biāo)本來(lái)確定錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)、BRAF V600E以及KRAS外顯子2突變狀態(tài)。數(shù)據(jù)分析時(shí)間為2015年4月。

Ⅲ期結(jié)腸癌受試者在接受手術(shù)治療后，隨機(jī)接受為期6個(gè)月的FOLFOX4或FOLFOX4聯(lián)合西妥昔單抗治療。生物標(biāo)志物與DFS和OS的相關(guān)性通過(guò)COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析。多變量模型通過(guò)以下協(xié)變量進(jìn)行校正(年齡、性別、腫瘤分級(jí)、T/N分期、腫瘤部位及ECOG評(píng)分)。

在入組PETACC-8研究的2559例受試者中(42.9%為女性，中位年齡為60.0歲)，MSI表型、KRAS和BRAF V600E突變的患者分別為9.9%(177/1791例)、33.1%(588/1776例)和9.0%(148/1643例)。多變量分析中，MSI(DFS風(fēng)險(xiǎn)比為1.10，P?=0?.67;OS風(fēng)險(xiǎn)比為1.02，P?=?0.94)和BRAF V600E突變(DFS風(fēng)險(xiǎn)比為1.22，P?=?0.34;OS風(fēng)險(xiǎn)比為1.13，P?=?0.66)無(wú)預(yù)后價(jià)值，而KRAS突變與更差的DFS(HR=1.55，P?<?0.001)和OS(HR=1.56，P?=?0.008)顯著相關(guān)。亞組分析顯示，微衛(wèi)星穩(wěn)定的KRAS(DFS風(fēng)險(xiǎn)比為1.64，P?<0?.001;OS風(fēng)險(xiǎn)比為1.71，P?=0?.002)和BRAF V600E突變(DFS風(fēng)險(xiǎn)比為1.74，P?=?0.01;OS風(fēng)險(xiǎn)比為1.84，P?=0?.046)均是較差臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素。在MSI型患者中，KRAS狀態(tài)不具備預(yù)后價(jià)值，而B(niǎo)RAF V600E突變與較長(zhǎng)的DFS(HR=0.23，P?=0?.04)相關(guān)，但對(duì)于OS無(wú)預(yù)后價(jià)值(HR=0.19，P?=0?.08)。

. (編譯 張斯萌 審校 劉靜 劉云鵬)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉云鵬 劉靜教授述評(píng)：

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，BRAFV600E突變已被證實(shí)是確切的預(yù)后不良因素，而KRAS和MSI的預(yù)后價(jià)值尚不明確。對(duì)于可手術(shù)切除的結(jié)腸癌患者，具有MSI表型的Ⅱ期結(jié)腸癌預(yù)后較好，且可能不能從氟尿嘧啶輔助治療中獲益，而B(niǎo)RAF和KRAS的預(yù)后及療效預(yù)測(cè)價(jià)值均不清楚。本研究通過(guò)對(duì)接受術(shù)后FOLFOX4±西妥昔單抗這一大型臨床研究中2500余例患者進(jìn)行事后生物標(biāo)志物分析，并對(duì)混雜因素進(jìn)行校正，發(fā)現(xiàn)與Ⅱ期或轉(zhuǎn)移性疾病不同，在Ⅲ期結(jié)腸癌患者中，MSI與BRAF均不具備預(yù)后價(jià)值，而KRAS突變患者的DFS較差。進(jìn)一步根據(jù)微衛(wèi)星狀態(tài)進(jìn)行的亞組分析顯示，對(duì)于占Ⅲ期結(jié)腸癌90%的MSS型患者來(lái)說(shuō)，KRAS或BRAF均是獨(dú)立的預(yù)后不良因素，雙野生型的患者有最長(zhǎng)的DFS和OS。而MSI患者由于病例數(shù)較少(10%左右)，各預(yù)后指標(biāo)的HR值95%可信區(qū)間過(guò)大，分析結(jié)果并不具備很強(qiáng)的說(shuō)服力。

以上研究結(jié)果提示，同一生物標(biāo)志物在不同分期，不同基因表型的結(jié)腸癌中可能具有不同的預(yù)后價(jià)值。在未來(lái)的結(jié)腸癌輔助治療研究中，根據(jù)基因表型及預(yù)后因素進(jìn)行分層可能更有助于準(zhǔn)確評(píng)估療效。