英國St James大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jenny F.Seligmann教授等報告的一項研究顯示，EGFR配體，上皮調(diào)節(jié)蛋白(EREG)和雙調(diào)蛋白(AREG)高表達是帕尼單抗治療RAS野生型患者無進展生存期獲益的預(yù)測指標(biāo);相反地，配體低表達患者并無獲益。現(xiàn)有對所有RAS野生型進展期結(jié)直腸癌(aCRC)患者均給予抗EGFR治療的“opt-in”策略是有問題的。本研究提示，EREG/AREG表達是抗EGFR治療中有價值的標(biāo)志物，值得進一步優(yōu)化用于臨床。(JAMA Oncol.2016年2月16日在線版)

RAS基因野生型是aCRC對EGFR單抗產(chǎn)生應(yīng)答的必要條件，但非充分條件。作為EGFR的配體，EREG和AREG的RNA表達水平可能與EGFR靶向治療的療效有關(guān)，因此，其可能有必要成為補充的療效預(yù)測標(biāo)志物。

一項帕尼單抗聯(lián)合伊立替康和環(huán)孢素治療aCRC的前瞻性隨機臨床研究(PICCOLO)檢驗了一種新的配體表達模型，提出了這樣的假設(shè)：對于RAS基因野生型患者，腫瘤高表達EREG或AREG，可以預(yù)測帕尼單抗獲益;低表達則提示缺乏療效。

該項PICCOLO研究的回顧性生物標(biāo)志物分析于2012~2014年開展，評價了對于RAS野生型、既往氟尿嘧啶類藥物治療失敗的aCRC，在伊立替康基礎(chǔ)上加用帕尼單抗的價值。按照預(yù)設(shè)定義，將腫瘤分為EREG或AREG高表達組(EREG或AREG的mRNA表達水平排在前三分之一)或是低表達組(EREG或AREG的表達水平均未排在前三分之一)。評價配體表達水平是否可以作為預(yù)后標(biāo)志物和療效預(yù)測標(biāo)志物。AREG/EREG表達以及RAS、BRAF突變均在存檔的腫瘤組織標(biāo)本中檢測。主要研究終點為無進展生存期(PFS)、次要研究終點為緩解率和總生存期(OS)。

結(jié)果顯示：在PICCOLO研究中，696例患者進行了伊立替康對比伊立替康聯(lián)合帕尼單抗的隨機分組，331例有充足的腫瘤組織標(biāo)本，323例完成了配體表達水平檢測。配體高表達并不是OS(HR=0.79，95%CI 0.58~1.09;P=0.15)或PFS(HR=0.93，95%CI 0.68~1.27;P=0.64)的預(yù)后因素。達到主要研究終點的人群中(220例)，伊立替康聯(lián)合帕尼單抗組與伊立替康單藥組內(nèi)，RAS野生型、配體高表達者的中位PFS分別為8.3個月(四分位間距為4.0~11.0個月)和4.4個月(四分位間距為2.8~6.7個月)，HR為0.38(95%CI 0.24~0.61，P<0.001);而聯(lián)合組與單藥組RAS野生型、配體低表達者的中位PFS分別為3.2個月(四分位間距為2.7~8.1個月)和4.0個月(四分位間距為2.7~7.5個月)，HR為0.93(95%CI 0.64~1.37，P=0.73)。配體表達與PFS的交互作用檢驗差異顯著(P=0.01)。但在緩解率(交互作用P=0.17)和OS上(交互作用P=0.11)，配體表達的效應(yīng)并不顯著。

(編譯 王巖 審校 徐建明)