中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 陳功

歐洲腫瘤內科學會(ESMO)結直腸癌診療指南一直保持不斷更新，與時俱進，同時也更結合臨床實踐。就在我們逐漸熟悉和應用2014年ESMO結直腸癌診斷指南時，基于結直腸癌領域臨床研究的更新和治療理念的調整，2015版ESMO晚期/轉移性結直腸癌指南再次進行了更新。本文從新版指南更新要點看其對診療策略與臨床實踐將產生的影響，以期闡明結直腸癌治療思路，優(yōu)化整體治療策略。

背景：ESMO晚期/轉移性結直腸癌(mCRC)診療指南的特征

在過去的十年，是我國腫瘤臨床治療開啟基于指南的循證醫(yī)學之路的十年，標志性事件是2005年NCCN(美國國家癌癥綜合網絡)走進中國。結直腸癌的診療也不例外，NCCN結直腸癌指南成為業(yè)界同行必備的參考書，也是國內衛(wèi)生部診療規(guī)范的重要參考。相較而言，ESMO結直腸癌相關指南走進中國學者的視界，則是大約5年后的2010年左右了。ESMO結直腸癌相關指南共分4冊：3冊診斷治療與隨訪指南(早期結腸癌、轉移性結直腸癌和直腸癌)及1冊結直腸癌家族性風險指南;ESMO 的診治指南修訂有其獨特的形式，一般是先形成“共識指南”(consensus guideline)，然后經廣泛討論后再最終成文為“臨床診治指南”(clinical practice guideline),因此與NCCN指南相比，期更新頻率較慢，一般1-2年更新一次。

近年來，ESMO指南在結直腸癌診治方面提出了很多與NCCN指南不同的新觀念和新策略，得到了越來越多的業(yè)界同行的認可，其中最受矚目的當屬直腸癌診療指南(基于高分辨率MRI[核磁共振]局部復發(fā)危險度分層的局部進展期直腸癌分層治療策略)以及mCRC診療指南，尤其后者，開創(chuàng)性的提出mCRC患者分組，以轉移瘤是否可手術切除為核心，聯(lián)合考慮疾病進展的快慢以及患者對治療的耐受及需求，而將患者分成不同的治療組別(組0至組3)，分別適用不同的治療目標、治療策略和治療方法，詳見表-1;開創(chuàng)了基于治療目標的晚期結直腸癌個體化治療的新篇章，迅速得到業(yè)界的認可，并成為mCRC的標準診治策略，也讓 ESMO mCRC指南得到全球業(yè)界的廣泛接受和認可，包括我國的同道。

那么，2015年更新的mCRC指南，其核心內容是什么?與2014版相比，又改變了什么?

框架及結構的重要改變

舊版的患者4分組法(表-1)是指南的核心，分組的標準既考慮疾病因素(腫瘤分布、生物學行為)，也考慮患者身體因素(能否耐受高強度治療)，新版指南改變的顯著特點就是摒棄傳統(tǒng)的患者4分組法，而從疾病特征和患者狀況兩個維度進行分類。

改變1：疾病分類代替患者分組

這也許是2015版指南最大的改變，我個人認為這是理念、策略上的重要改變。

1. 不再使用傳統(tǒng)的分組方法

在2015年7月西班牙巴塞羅那召開的WCGIC(世界胃腸腫瘤大會)上，指南執(zhí)筆人van Cutsem教授代表指南寫作專家組介紹新指南時，著重提出，新版指南將不再沿用舊版的將mCRC患者分為4組的做法(表-1)，原因就是在臨床實踐中，組1和組2，以及組2和組3之間沒有明確的界限，臨床很難分開，不具有可操作性。因為分組的主要依據，除了轉移瘤可切除性這個核心標準(甄別組0與其他組別)外，還納入了腫瘤進展快慢、腫瘤相關癥狀等因素(甄別組2和組3)，而后面這兩個因素主要是腫瘤生物學行為的外在體現(xiàn)，從而使得臨床界定變得異常困難，因為，目前尚未有公認的標準在腫瘤初診時對其生物學行為做出準確預判。這也是傳統(tǒng)ESMO患者分組的局限之處。

2. 將mCRC分為兩大類：局限性mCRC和廣泛性mCRC

2014版和2015版mCRCESMO指南的文本結構見表-2。在2015版指南中，將mCRC疾病分為兩大類：oligometastatic disease(OMD,寡轉移性疾病)和metastatic disease(轉移性疾病)。我個人理解為局限性和廣泛性mCRC。

這里出現(xiàn)了一個新名詞，寡轉移(OMD); OMD是近幾年在腫瘤學領域新興的一個名詞，與中文“寡”對應的“孤立”意思并不同的是，腫瘤學領域的寡轉移，業(yè)界的定義一般指轉移灶數目少于5個的特殊時期，其含義是指腫瘤轉移過程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段。從定義上可以看出來，OMD代表的是一個疾病解剖學或組織上的分布狀態(tài)，是相對客觀的、容易界定的。

寡轉移治療的關鍵是放療、手術和射頻消融等局部治療，同時兼顧預防遠處轉移。這個治療理念與策略對于mCRC尤其重要。在新版指南中，OMD概念的提出就是與包括手術在內的局部治療手段捆綁在一起，這揭示了兩方面的信息：一，局部治療是OMD治療策略中的重要組成部分，能為顯著延長患者生存，甚至帶來治愈機會;局部治療方法中手術切除是最主要的，其在mCRC治療中的價值已經在過去的20多年實踐里得到驗證，廣為接受，但不僅限于此，近幾年來，其他各種局部消融毀損技術(射頻消融、微波消融、冷凍消融等)、立體定向放療、放射性元素標記的局部內放療等對于局限性mCRC的治療價值越來越得到肯定;二，按治療方法可以對疾病進行分類。按照是否可手術切除，過去我們將mCRC分為“可/適合切除”和“不可/適合切除”mCRC，相信以后將會變?yōu)椤翱?適合局部治療”mCRC和“不可/適合局部治療”mCRC，2015版ESMO指南的變化，就是一個信號。

由上可見，新版ESMO指南用“疾病分類”來取代“患者分組”，一方面更加客觀，臨床實踐中更具可操作性，另一方面，新的疾病分類對治療目標和臨床治療策略具有更強的指向性：局限性mCRC治療目標是達到治愈意向的無瘤狀態(tài)(NED)，更要考慮局部治療，而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，主要目標是疾病控制。

遺憾的是，ESMO指南中并沒有對OMD進行詳細闡述，因此，指南中何為局限性何為廣泛性疾病，是不是以5個轉移瘤為標準?并不是十分清晰。

改變2：患者狀況分類

新版指南更加強調患者本身因素，根據年齡、體力狀態(tài)、器官功能及合并癥等情況將其分為臨床適合(fit)和不適合(unfit)兩類，且在這兩類之間還存在臨床不適合但能仍從臨床治療中獲益的中間類別，繼而根據患者分組制定后續(xù)診療策略。對于Fit/Unfit的標準，盡管指南里是以身體狀況為標準，但我個人認為也要考慮其他情況，比如因為經濟狀況、家庭支持、醫(yī)保狀況、醫(yī)療資源/治療手段的可獲得性等，因為臨床實踐中這些因素明顯的制約著治療決策。

嚴格來說，將患者按是否“適合”高強度臨床治療分類并不是新的改變，在既往版本指南中已經出現(xiàn)，只是，既往的患者4組分組法將疾病狀態(tài)和患者身體狀態(tài)混在一起，而新指南中將其獨立出來，不考慮疾病狀態(tài)，只單純從身體狀況這一維度來看是否適合按照疾病分類擬給予的治療方案。而且2015版指南將身體狀況分類作為治療決策中第一個考慮的問題，優(yōu)先于疾病分類，能讓后續(xù)制定的治療方案更加貼近臨床和患者及家庭狀況，臨床上更具可實踐性。在既往指南中，推薦的考量順序是首選根據疾病分類擬定治療方案，然后再來考慮患者是否能耐受/適合治療。

這一小小的改變，盡管沒有改變腫瘤的疾病性質，但卻對臨床治療決策起到了很現(xiàn)實的作用，這也更加體現(xiàn)了現(xiàn)代腫瘤治療中的“以人為本”、“治療的應該是患腫瘤的病人而不是病人身上的腫瘤”這一核心理念。

指南要點：基于治療目標的初始治療決策

2015年新版指南依舊維持了四個治療目標：達到NED(無瘤狀態(tài))或治愈;縮瘤或轉化;疾病控制;最佳支持;分別對應臨床適合的各疾病狀態(tài)分類患者及臨床不適合患者，但在某些具體細節(jié)上，還是有了一些變化。這也是指南里關于治療策略與方法描述最詳盡的部分。

下面將重點內容詳細分析

1. 局限性mCRC(OMD)

該類疾病的整體處理思路及流程詳見圖-1;核心是選擇最佳的圍手術(或局部治療)期治療方案。所有患者首選應該面臨的問題就是“是否適合進行初始手術/局部治療”?并依此而進行后續(xù)的相關治療，詳見下述。

需要強調的是，新版指南中一旦將疾病歸為局限性mCRC(OMD)，即意味著患者的治療目標將是通過手術/局部治療±全身化療達到NED，除非是在進行局部治療前疾病已經進展為廣泛期疾病。也許這正是2015版ESMO指南將該類疾病單列的重要意義所在：只要腫瘤轉移局限，均應積極爭取根治。

1)初始可切除者

a) 治療目標：維持NED，爭取治愈

b) 治療策略/方法：手術+圍手術期化療(術前新輔助和/或術后輔助)

對于該疾病分組的初始治療，可以直接手術，也可以參照EPOC研究的治療模式(FOLFOX術前新輔助化療+肝切除手術)，在舊版指南中，推薦大多數情況下采用新輔助治療模式，2015指南中專家組意識到EPOC研究的治療模式已經不再是唯一的，很多情況下也適用直接手術。

此種情況下，指南里比較一致的推薦是對于術前未接受化療且無既往治療的NED(切緣干凈)患者給予輔助治療。

而對于圍手術期治療模式的選擇，2015版指南做了比較大的更改，明確提出要從“手術技術標準”和“腫瘤學預后因素”兩個維度進行考量(圖-2)，其中手術技術分為“容易切除”和“困難切除”兩個標準，腫瘤學預后信息則分為“極好”“好”和“差”三個標準，主要衡量參數涉及腫瘤生物學行為，盡管指南認為尚沒有明確的評判指標，我個人認為目前最好的還是復發(fā)風險評分的五個參數：轉移瘤數目、大小、轉移瘤出現(xiàn)的時間、原治療目標發(fā)瘤區(qū)域淋巴結是否轉移及血CEA(癌胚抗原)水平?？傮w來說，越容易切除、預后越好的腫瘤越不需要圍手術化療，尤其是術前化療;反之，切除越困難、預后越差的患者，不但需要術前化療，而且化療方案的強度也應增強，而不僅僅局限在FOLFOX(圖-2)。

2)初始不可切除者

a) 治療目標：縮小腫瘤，爭取轉化

b) 治療策略/方法：最強烈的全身治療方案

具體的治療推薦與舊版指南一致，根據腫瘤的RAS基因狀態(tài)來決定，野生型患者，兩藥化療(FOLFOX或FOLFIRI)聯(lián)合EGFR單抗(西妥昔單抗或帕尼單抗)是治療的首選，也可以考慮FOLFOXIRI±貝伐單抗;RAS突變型患者，推薦FOLFOXIRI±貝伐單抗，或兩藥化療。

3)OMD中局部治療手段的應用

對于所有的OMD患者，除了手術以外，均應考慮積極的局部治療，可以和手術聯(lián)合使用，例如，為了減少手術創(chuàng)傷，手術切除較大的肝臟轉移瘤后，對于小的、深在的肝轉移瘤配合術中RFA(射頻消融)，已經成為臨床上普遍采用的一種治療模式;如因伴發(fā)病、估計殘余器官功能不足或其他因素而無法手術的OMD，更應積極應用各種局部治療手段來配合全身化療。

常用的非手術局部治療手段包括：各種消融術(射頻、微波、冷凍等)、立體定向放療(SBRT)、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。

2. 廣泛性mCRC：

1)以疾病控制(disease control)為治療目標的臨床適合患者：

a)推薦的一線治療是：化療+貝伐單抗，或化療+EGFR單抗(RAS野生型)。

b)每2-3月評估一次腫瘤情況，只要有證據顯示疾病得到控制，就應該繼續(xù)治療;

c)在2次腫瘤評估后，如果疾病仍然得到控制，應該考慮進行有效的維持治療。

該類別的一線治療推薦，2015版指南中對兩類單抗的靶向治療并無優(yōu)先推薦順序之分別。這是較2014版有所改變，舊版中“綜合考慮各種因素，主要是整體治療規(guī)劃、毒副反應、患者意愿等，最常推薦的是貝伐單抗”。

2015新版指南繼續(xù)推薦維持治療策略，并首次做出更加詳細的指引(更多信息見下“維持治療”)。

2)以細胞減滅(cytoreduction)為治療目標的臨床適合患者：

a)如果腫瘤為潛在可切除：RAS野生型患者應該接受兩藥化療+EGFR單抗治療;RAS突變型則優(yōu)先推薦三藥化療(或兩藥)±貝伐單抗;

b)療效最佳時進行腫瘤評估(通常在治療后3-4個月)，一旦出現(xiàn)腫瘤退縮，應考慮行潛在根治性的手術切除和/或消融治療來消滅所有病灶，達到NED狀態(tài);

c)如果第一次腫瘤評估未見治療應答，兩藥細胞毒化療方案應該更換以爭取手術切除的最大機會;一旦出現(xiàn)疾病進展，應該更換為二線治療;

3)維持治療的規(guī)約：

a)誘導化療為FOLFOX或CAPOX時，應在化療3-4月后轉入維持治療;

b)誘導化療為FOLFIRI時，應該持續(xù)治療直至不再出現(xiàn)腫瘤退縮或腫瘤已經達到穩(wěn)定化狀態(tài);

c)5-FU/卡培他濱或+貝伐單抗(推薦)應維持治療直到疾病進展;

d)含貝伐單抗的誘導化療后，最佳維持治療方案是氟化嘧啶類+貝伐單抗;不推薦貝伐單抗單藥進行維持治療。

e)維持治療全過程中，均可以考慮初始誘導化療的再引入。

2015版ESMO指南是首次對維持治療做出了如此詳盡的規(guī)約，說明在ESMO框架內已經廣泛接受了這一治療理念，盡管ESMO指南直到2014年才推薦“維持治療”這一理念;相較而言，NCCN指南雖然早在2007年就提出“維持治療”的概念，但直到今天，也沒有對這一策略做出如此詳盡的規(guī)約。在維持治療已經作為臨床新常態(tài)的今天，相信2015 ESMO指南關于維持治療的上述規(guī)約，將具有很好的臨床指導意義。

3. 基于分子標志物的個體化治療

1)推薦對所有患者均行RAS、BRAF等基因狀態(tài)測定以便提供最佳診斷、預后及治療決策，RAS的內容詳見上述。

2)BRAF突變：根據既往臨床研究數據，BRAF突變型患者的總生存期(OS)更短，接受后續(xù)治療的比例更低，這部分患者的預后極差。因此，指南建議在一線治療中給予高強度的治療方案。近期TRIBE研究的亞組分析顯示，三藥化療+貝伐珠單抗能給BRAF突變的患者帶來生存獲益;既往OPUS研究與CRYSTAL研究的聯(lián)合分析結果也表明，BRAF突變mCRC仍然能從表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑西妥昔單抗的治療中獲益。因此，盡管兩個研究病例數都非常有限，但在BRAF突變型患者治療中，三藥化療+貝伐珠單抗和雙藥化療+抗EGFR單抗也許就是指南中提及的“高強度治療”，我個人認為應屬可選方案。

臨床實踐中如何很好地實施指南

1. 明確改善mCRC生存的關鍵因素

a)提高一線治療的療效- 個體化選擇最佳治療

b)創(chuàng)造“治愈的機會”- 轉移灶的手術切除(和其他局部毀損性治療)

c)采用“治療的延續(xù)”-整體規(guī)劃、優(yōu)化選擇，在不同線數的治療中使用最佳療法

2.基于問題的初始治療(一線)決策模式

a)患者臨床上是否適合接受標準治療?

◎ Fit / Unfit

b)患者的治療目標是什么?

所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據相應的分子分析來制定

c)患者需要哪一種治療強度的化療方案?

◎ 單藥化療+/- Bev

◎ 兩藥化療+/-抗EGFR單抗(RAS野生型)或貝伐單抗

◎ 三藥化療+/-Bev

d)應該結合分子分型來決定最佳的全身治療方案

結語

綜上所述，2015版ESMO指南在疾病分類方面做出了重大調整，目的是有助于辨識局限性mCRC患者群體，對潛在可治愈患者進行積極干預;在具體治療策略及方法方面，2015指南并沒有太多更新，核心還是基于疾病分類和治療目標的臨床決策，優(yōu)化mCRC整體治療策略;在具體臨床實踐中，首先將患者根據身體狀況分為“適合”與“不適合”，更是體現(xiàn)了“以人為本”的現(xiàn)代腫瘤治療理念;深刻理解、學習和實踐2015 ESMO指南，必定有助于mCRC臨床治療的優(yōu)化，最終改善患者的生存。