意大利Silvia Marsoni等報(bào)告的的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼在難治的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中具有較好的抗腫瘤活性，且安全性良好。（Lancet Oncol. 2016年4月20日在線版）

對(duì)于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的mCRC患者，尤其是體力狀態(tài)較好并且仍然能夠耐受后續(xù)治療的患者，目前可供選擇的藥物仍十分有限。研究結(jié)果表明，HER2可作為mCRC一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，并且臨床前研究結(jié)果顯示，在伴有HER2擴(kuò)增的mCRC來(lái)源荷瘤模型中，利用曲妥珠單抗和拉帕替尼雙重阻斷HER2，可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，該項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究（HERACLES）旨在明確曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼在HER2陽(yáng)性CRC患者中的療效。

自2012年8月至2015年5月，研究者共篩選了914例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗（包括西妥昔單抗或帕尼單抗）、KRAS 2號(hào)外顯子（12和13號(hào)密碼子）野生型的mCRC患者，其中48例（5%）經(jīng)免疫組化和FISH證實(shí)為HER2陽(yáng)性腫瘤。共27例患者符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)，并接受曲妥珠單抗（首次給予4 mg/kg負(fù)荷劑量，隨后2 mg/kg，每周一次）聯(lián)合口服拉帕替尼（1000 mg/d）治療至疾病進(jìn)展。該研究的主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率。

結(jié)果顯示，所有27例均可進(jìn)行治療療效評(píng)估。在中位隨訪94周（四分位間距為51~127周）后，有8例（30%）患者達(dá)到客觀緩解，其中1例（4%）達(dá)完全緩解，7例（26%）達(dá)到部分緩解。12例（44%）疾病穩(wěn)定。不良反應(yīng)方面，27例患者中，6例（22%）出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，包括乏力（4例）、皮疹（1例）和膽紅素水平升高（1例），未觀察到4~5級(jí)不良反應(yīng)，并且無(wú)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

（編譯 張飛 審校 李宇紅）

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

李宇紅教授述評(píng)：

HERACLES研究結(jié)果為HER2陽(yáng)性的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌提供了治療選擇，這部分患者在KRAS 12/13野生型腸癌患者中的比例為3%~5%。既往亦有研究探索曲妥珠單抗在腸癌治療中的價(jià)值，但由于缺乏客觀的入組標(biāo)準(zhǔn)以及入組困難等原因均最終擱淺。HERACLES研究帶給我們最大的啟示在于基礎(chǔ)研究對(duì)于臨床研究啟迪的重要性。研究者在臨床研究前進(jìn)行了細(xì)胞以及動(dòng)物移植瘤模型的研究，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的療效最佳，推理機(jī)制上可能是由于拉帕替尼抑制了曲妥珠單抗引起的HER3磷酸化旁路的激活。因此，在后續(xù)的臨床研究中，采用了曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的給藥方式，并最終取得成功。另外，通過(guò)該研究，研究者也建立了一套腸癌HER2陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。