美國Dana-Farber癌癥研究所Geoffrey R. Oxnard等的研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的轉(zhuǎn)移性病灶與血漿游離DNA(cfDNA)中或單純的cfDNA(31%)中均可檢測到T790M，35%的腫瘤活檢陰性或待定患者的cfDNA中存在T790M。這提示cfDNA能夠更好地顯示腫瘤異質(zhì)性，并可用以評估治療過程中多位點(diǎn)轉(zhuǎn)移的情況。此外，血漿檢測T790M的敏感度為70%，故當(dāng)血漿T790M陽性時(shí)，可不必再行活檢。(J Clin Oncol. 2016年6月27日在線版;7月18日在線版)

　　既往的基因分析主要是在診斷時(shí)對腫瘤基因組進(jìn)行靜態(tài)觀察，不能反映一段時(shí)間內(nèi)治療導(dǎo)致的基因改變。然而，患者外周血中的癌癥源性物質(zhì)，如循環(huán)腫瘤DNA，能夠?qū)崟r(shí)反映原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移病灶的基因變異情況。此外，對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，在影像學(xué)引導(dǎo)下進(jìn)行的穿刺活檢存在缺陷，如：約23%的患者所取組織不足，侵入性操作可誘導(dǎo)并發(fā)癥。另外一個(gè)重要因素是檢測耗時(shí)，T790M的組織基因分析需要27天，而血液樣本檢測只需3天。因此，現(xiàn)可采用無創(chuàng)的cfDNA檢測識別腫瘤的分子改變，同時(shí)提高EGFR基因突變的檢出率，并預(yù)測患者對TKI的反應(yīng)及其疾病進(jìn)展。

　　Oxnard等的研究將cfDNA作為待檢的癌癥源性物質(zhì)，納入了EGFR TKI獲得性耐藥的NSCLC患者(接受了Osimertinib的治療);采用Beaming數(shù)字PCR法進(jìn)行基因檢測，當(dāng)血漿T790M基因分型與組織T790M基因分型不一致時(shí)，采用Cobas EGFR突變檢測或者Droplet數(shù)字PCR重復(fù)檢測。

　　結(jié)果顯示：血漿T790M陽性患者的緩解率為63%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為9.7個(gè)月，組織T790M陽性患者的緩解率為62%，中位PFS為9.7個(gè)月，組織T790M陽性而血漿陰性患者的中位PFS為16.5個(gè)月，提示血漿T790M陽性患者的預(yù)后更差。組織和血漿T790M均陽性患者的中位PFS為9.3個(gè)月，而均陰性患者的PFS僅為2.8個(gè)月。

　　西班牙研究者Rafael Rosell表示：盡管Osimertinib可抑制T790M介導(dǎo)的獲得性耐藥，但腫瘤仍會通過其他逃逸機(jī)制來產(chǎn)生耐藥。目前，公認(rèn)的Osimertinib耐藥機(jī)制之一是獲得性C797S突變，在T790M陽性的、接受Osimertinib治療患者的cfDNA中可以發(fā)現(xiàn)該突變，這與使用第三代TKI后患者會出現(xiàn)C797S突變而無T790M突變是一致的。第一代TKI阻斷EGFR不依賴于797位點(diǎn)上的半胱氨酸，因而可以用作二線治療;第三代TKI用作一線治療時(shí)，應(yīng)抽血監(jiān)測C797S。對于T790M陽性且對厄洛替尼耐藥的NSCLC患者來說，接受第三代TKI治療后若出現(xiàn)C797S突變，且T790M突變和C797S突變?yōu)榉词綐?gòu)型并位于兩條同源染色體上時(shí)，一代TKI和三代TKI聯(lián)合治療可恢復(fù)其藥效。相反，如果兩個(gè)突變?yōu)轫樖綐?gòu)型并位于同一條染色體上，那么腫瘤細(xì)胞會對任何TKI耐藥。二代測序方法或許可以判斷構(gòu)型。盡管第三代TKI可有效針對T790M，但仍不可能完全治愈EGFR突變的晚期NSCLC患者。聯(lián)合治療是對耐藥機(jī)制的更深理解，或許會成為更加有效的治療方法，但也會遇到新的阻礙。

　　Oxnard等的研究開辟了血漿基因分析發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測T790M和C797S等EGFR獲得性耐藥突變的先河，此外還可被用于監(jiān)測NSCLC的一線治療情況，避免T790M突變。未來，新一代測序方法有望發(fā)現(xiàn)更多的聯(lián)合突變。

　　(編譯 周旻 審校 盧鈾)