2016年8月9日，JMIT研究于《Journal of Clinical Oncology》雜志在線發(fā)表。JMIT研究比較了培美曲塞聯(lián)合吉非替尼與吉非替尼單藥治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變東亞晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效，聯(lián)合治療使EGFR敏感突變NSCLC疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降32%,中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)近5個(gè)月。這是第一項(xiàng)在EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的、比較單藥培美曲塞聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與標(biāo)準(zhǔn)TKI單藥治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。研究提示培美曲塞與吉非替尼在體內(nèi)存在協(xié)同作用，使EGFR敏感突變NSCLC一線治療有更好的應(yīng)答，成為延緩TKI耐藥的一種治療選擇，可能有望改變EGFR敏感突變NSCLC今后的臨床實(shí)踐。

對(duì)于EGFR敏感突變晚期NSCLC，延緩和克服耐藥已經(jīng)成為臨床迫切需要解決的問(wèn)題。研究者在了解腫瘤時(shí)空異質(zhì)性，腫瘤與宿主、微環(huán)境相互影響的復(fù)雜性的同時(shí)，還需要與腫瘤進(jìn)化進(jìn)行賽跑，在發(fā)生耐藥與克服耐藥中進(jìn)行博弈。針對(duì)腫瘤這個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，單一的治療手段難以克敵制勝時(shí)，不同作用機(jī)理的治療手段聯(lián)合使用必然成為更理想的治療選擇。而且在與腫瘤的博弈中，與其被動(dòng)地等待耐藥后再尋找治療的對(duì)策，不如主動(dòng)出擊，防止耐藥的發(fā)生。TKI使EGFR敏感突變NSCLC患者的PFS延長(zhǎng)到8~10個(gè)月，OS達(dá)30個(gè)月，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合化療能否錦上添花,為EGFR突變NSCLC建立一種新的治療模式一直是研究者探索的問(wèn)題。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：在EGFR敏感細(xì)胞中培美曲塞聯(lián)合TKI發(fā)揮協(xié)同作用，F(xiàn)ASTACT-2研究中TKI聯(lián)合化療使NSCLC獲得臨床獲益，NEJ005研究中化療聯(lián)合TKI同步較序貫治療更勝一籌，這些為在EGFR敏感突變NSCLC中開(kāi)展化療聯(lián)合TKI治療提供了理論依據(jù)。

JMIT研究以延緩EGFR敏感突變患者對(duì)TKI發(fā)生耐藥的臨床問(wèn)題為切入點(diǎn)，規(guī)避了TKI與鉑類聯(lián)合存在拮抗作用的風(fēng)險(xiǎn)，探討TKI與培美曲塞同步治療能否延長(zhǎng)EGFR突變的東亞晚期NSCLC患者PFS。研究發(fā)現(xiàn)：吉非替尼+培美曲塞（G+P）聯(lián)合治療能夠顯著延長(zhǎng)PFS，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。PFS的亞組分析顯示：包括常見(jiàn)EGFR突變亞型亞組（19、21外顯子突變）在內(nèi)，幾乎所有亞組都一致地顯示了G+P組的PFS獲益，并且聯(lián)合治療并沒(méi)有明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，化療聯(lián)合TKI已然成為EGFR敏感突變NSCLC患者充滿前景的治療選擇。我們也期待JMIT研究OS的最終結(jié)果和正在進(jìn)行的同步聯(lián)合治療對(duì)比TKI單藥靶向治療的Ⅲ期臨床研究（NEJ009）的結(jié)果能否證實(shí)化療聯(lián)合TKI治療的臨床獲益。

但是化療聯(lián)合TKI治療這把鑰匙也不能解開(kāi)EGFR敏感突變NSCLC發(fā)生耐藥的所有問(wèn)題。延緩耐藥的選擇也多種多樣，JO25567研究探索了TKI治療聯(lián)合抗血管治療對(duì)EGFR敏感突變NSCLC的療效，貝伐珠單抗+厄洛替尼（A+T）治療模式的PFS為16.0個(gè)月。A+T與化療聯(lián)合TKI治療EGFR敏感突變NSCLC獲得相似的PFS，而兩項(xiàng)研究都為Ⅱ期研究，兩項(xiàng)研究都未獲得OS數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療在EGFR敏感突變NSCLC一線治療中的地位仍有待Ⅲ期研究的證實(shí)。針對(duì)TKI常見(jiàn)獲得性耐藥，第三代TKI一線治療EGFR突變NSCLC已經(jīng)使PFS達(dá)到19.3個(gè)月，與第三代TKI相比聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)何在？第三代TKI、A+T治療，化療聯(lián)合TKI是否分別存在適合的人群？第三代TKI一線治療的PFS已經(jīng)近20個(gè)月，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管治療或者化療是否會(huì)更好？另外從腫瘤全程管理的角度考慮，將有效的藥物聯(lián)合使用，用于初始治療，是否會(huì)使后續(xù)治療選擇陷入困境，使耐藥機(jī)制更加復(fù)雜，也是未來(lái)需要探索的問(wèn)題。

針對(duì)腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)雜性，聯(lián)合治療將成為腫瘤治療中的翹楚。JMIT研究探索了聯(lián)合治療策略在NSCLC中的應(yīng)用。治療使敏感腫瘤細(xì)胞分泌蛋白改變耐藥細(xì)胞的生物學(xué)行為促進(jìn)耐藥發(fā)生的研究提示目前我們也只窺見(jiàn)NSCLC聯(lián)合治療之冰山一角，聯(lián)合治療對(duì)腫瘤中各種成分的影響，不同藥物聯(lián)合的內(nèi)在機(jī)制，適合人群，適合的時(shí)間，理想的劑量等諸多問(wèn)題仍有待揭示。

吉林省腫瘤醫(yī)院  程穎