日前，PD-1抑制劑Nivolumab生產(chǎn)廠家宣布，該藥作為非小細(xì)胞肺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究CheckMate-026研究宣告失敗，未達(dá)主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存。消息宣布當(dāng)天，該公司股價(jià)直線暴跌，單日跌幅16%，三天后繼續(xù)下跌至60美元附近，短短幾日跌幅接近20%。

Nivolumab是近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域的新星，這次試驗(yàn)失敗帶來資產(chǎn)市場(chǎng)過激反應(yīng)。

CheckMate-026研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，探討Nivolumab單藥用于NSCLC一線治療療效，用一線化療為對(duì)照。因此前有研究提示PD-L1陽性患者獲益顯著，因此該研究入組時(shí)即進(jìn)行免疫組化檢查，不過該研究將PD-L1陽性界值定為5%。入組541例患者，分別給予Nivolumab （3 mg/kg iv q2w）或鉑類為主一線化療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或完成6周期治療，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存。

結(jié)果顯示，未達(dá)到這一主要研究終點(diǎn)，Nivolumab一線治療晚期NSCLC，未顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)化療的無進(jìn)展生存方面的優(yōu)勢(shì)。要想獲得超越鉑類為主化療的一線治療療效，篩選免疫治療優(yōu)勢(shì)患者是必要的?；蛟SPD-L1陽性的界值定得有問題，KEYNOTE 024研究定的PD-L1陽性 ≥50%，6月份該研究已由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議終止，因其在PD-L1高表達(dá)患者中已達(dá)到了主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存和次要終點(diǎn)總生存，Pembrolizumab與一線化療相比勝出。

選擇PD-L1陽性患者可能是PD-1抑制劑一線治療NSCLC的主要策略，似乎KEYNOTE 024研究定的界值更合理，但PD-L1的特異性并不強(qiáng)，有些PD-L1陽性患者對(duì)免疫治療反應(yīng)并不好，而有些陰性患者可從免疫治療中獲益。

除了篩選PD-L1陽性患者，聯(lián)合治療或許也是策略之一，未來研究方向如何，包括很多研究都不再將總生存作為主要研究終點(diǎn)，而是將無進(jìn)展生存作為主要研究終點(diǎn)。但無進(jìn)展生存曲線在評(píng)價(jià)療效上也不甚理想，中位PFS有效性難反映獲益程度。

    （編譯 王祥瑞）

Nivolumab發(fā)展歷程：

2014年9月，Nivolumab在美國(guó)和歐洲監(jiān)管層取得突破

2014年10月，Ⅱ期單臂研究CheckMate -063研究客觀緩解率和預(yù)期生存數(shù)據(jù)公布，該研究入組接受過至少兩種以上系統(tǒng)治療但疾病仍繼續(xù)進(jìn)展的晚期NSCLC。

2014年11月，Ⅲ期雙盲研究CheckMate -066研究生存數(shù)據(jù)公布，該研究研究初治BRAF V600野生型，不可切除的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者。

2014年12月，Ⅰb期劑量爬坡研究CheckMate -039研究總體緩解率初步陽性結(jié)果公布，該研究入組復(fù)發(fā)和難治性霍奇金淋巴瘤。

2014年12月22日，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于其他治療無效的無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

2015年3月4日，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于鉑類基礎(chǔ)化療中或化療后疾病進(jìn)展的晚期鱗狀NSCLC。

2015年10月1日，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)與Ipilimumab聯(lián)合，治療無法切除或轉(zhuǎn)移性BRAF V600野生型的黑色素瘤。

2015年10月9日，美國(guó)FDA擴(kuò)大Nivolumab治療NSCLC適應(yīng)證，批準(zhǔn)其用于鉑類基礎(chǔ)化療中或化療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC。

2015年11月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nivolumab治療經(jīng)過其他治療后的晚期腎細(xì)胞癌。

2016年1月23日，美國(guó)FDA擴(kuò)大Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療黑色素瘤適應(yīng)證，批準(zhǔn)兩者聯(lián)合用于無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，不考慮BRAF V600狀態(tài)。

2016年5月17日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nivolumab用于自體造血肝細(xì)胞移植+ Brentuximab vedotin治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。