法國(guó)普瓦捷大學(xué)醫(yī)院David Tougeron等報(bào)告的一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的研究（AGEO研究）顯示，對(duì)于DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的結(jié)直腸癌患者，與僅行手術(shù)治療相比，氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑的輔助治療可顯著改善Ⅲ期患者的無(wú)病生存期，也有使Ⅱ期患者受益的趨勢(shì)，但還沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單用氟尿嘧啶并無(wú)明顯改善。（J Natl Cancer Inst. 2016, 108: djv438; djw011.）

該研究結(jié)果對(duì)這類患者的臨床管理以啟示，dMMR帶來(lái)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在所有結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)的幾率為約15%。研究者表示，該研究結(jié)果可能會(huì)引起臨床醫(yī)生的極大興趣，因?yàn)檫@些結(jié)果可以幫助他們的輔助治療決策。

美國(guó)耶魯癌癥研究中心和醫(yī)學(xué)院的Howard S. Hochster教授和梅奧診所的Daniel J. Sargent教授撰寫述評(píng)，表示同意該研究結(jié)果。他們指出了樣本大小的局限性，以及針對(duì)PD通路的免疫療法，這類免疫療法在dMMR患者中似乎也有較好活性。

盡管有抽樣方面的局限性以及對(duì)未來(lái)免疫療法的期盼，Tougeron等的數(shù)據(jù)還是對(duì)當(dāng)前的臨床實(shí)踐有指導(dǎo)意義，因?yàn)槲覀儾惶赡芸吹秸嬲?、針?duì)dMMR患者輔助化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，而抗PD-1或抗PD-L1的輔助治療臨床研究還需要幾年時(shí)間。錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷提供了一個(gè)治療結(jié)腸癌的‘切入點(diǎn)’，奧沙利鉑可以利用這一缺陷提供比以往更好的獲益。

奧沙利鉑輔助治療對(duì)比手術(shù)治療

研究者為什么要在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中，評(píng)估以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)藥的治療療效？盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明：以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可改善Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存，但奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療對(duì)于Ⅲ期dMMR患者的預(yù)后價(jià)值研究是有限的。

因?yàn)閐MMR腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，一些臨床醫(yī)生認(rèn)為DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者不應(yīng)接受輔助化療。研究者指出，在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷這類高危Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中，輔助化療的作用尚未被明確評(píng)估。

AGEO研究結(jié)果

AGEO研究入組433例DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌患者（中位年齡73.1歲）。超過(guò)半數(shù)（56.8%）屬于Ⅱ期患者，43.2%屬于Ⅲ期患者。有31.3%（125例）的患者被證實(shí)或懷疑有林奇綜合征。

39.3%（170例）的患者接受了輔助化療，其中27.5%（119例）接受了以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的治療，11.8%（51例）僅接受了氟尿嘧啶治療。接受輔助治療的患者，中位年齡為64.3歲，僅行手術(shù)治療患者的中位年齡為78.6歲；其中16.7%是Ⅱ期患者，69.0%是Ⅲ期患者。

結(jié)果顯示，以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)輔助化療患者的3年無(wú)病生存率為84.2%，高于僅行手術(shù)治療患者的75.2%和行氟尿嘧啶治療患者的66.4%。與僅行手術(shù)治療的患者相比，以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)輔助化療的患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了65%，且無(wú)病生存期更長(zhǎng)（P<0.001）。以氟尿嘧啶輔助治療并無(wú)此受益（P=0.38）。

對(duì)于Ⅲ期患者，以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)輔助化療的患者具有更長(zhǎng)的無(wú)病生存期，且復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了59%（P=0.02）。以氟尿嘧啶輔助治療患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.32）。

在246例Ⅱ期患者中，41例患者接受了輔助化療。這些包括33例復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，其中24例接受了以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療、9例接受了氟尿嘧啶治療。對(duì)于接受了以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療的患者，無(wú)病生存期有更長(zhǎng)的趨勢(shì)，不過(guò)差異沒(méi)有達(dá)到顯著性（HR=0.13，95%CI 0.02~1.05；P=0.06）。在接受氟尿嘧啶治療的患者中并沒(méi)有觀察到更長(zhǎng)的無(wú)病生存期（P=0.83）。

亞組分析結(jié)果

在林奇綜合征患者（125例）中，與僅行手術(shù)治療的患者相比（57例），僅用氟尿嘧啶輔助化療（20例）或合并用奧沙利鉑的患者（48例）的無(wú)病生存期并無(wú)明顯延長(zhǎng)。

在散發(fā)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌患者中（274例）,與僅行手術(shù)治療的患者（189例）相比，接受以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)輔助化療患者（59例）的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了55%（P=0.02）。這再次不適用于接受氟尿嘧啶治療的患者。

Ⅲ期結(jié)直腸癌患者亞組分析中，僅散發(fā)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者受益于以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療。

未來(lái)的免疫治療

述評(píng)專家注意到Ⅱ期和Ⅲ期腫瘤患者中MSI的發(fā)生率相對(duì)較低，導(dǎo)致難以評(píng)估以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療能否逆轉(zhuǎn)DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤中的氟尿嘧啶耐藥問(wèn)題。雖然這項(xiàng)回顧性研究具有局限性，但一個(gè)真正的前瞻性隨機(jī)研究在此情境下是不可能的。DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的治療正在發(fā)生顯著變化，因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑已在Ⅳ期DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌中表現(xiàn)出的顯著效果。

如果這些觀測(cè)結(jié)果在晚期腫瘤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)，對(duì)于所有分期患者，錯(cuò)配修復(fù)基因的狀態(tài)將成為一個(gè)相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)，DNA錯(cuò)配修復(fù)的輔助治療可能會(huì)以免疫治療的方式而非化療的方式再現(xiàn)。

    （編譯 李延森 審校  葉穎江）