肺癌居全球范圍內(nèi)癌癥死因之首，每年全球有180萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，160萬(wàn)例死亡病例，因分期和地區(qū)不同，肺癌患者5年生存率范圍在4%~17%。美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心Fred R Hirsch教授、CSCO理事長(zhǎng)廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授等全球頂級(jí)肺癌領(lǐng)域?qū)＜易珜懥藱?quán)威述評(píng)，對(duì)肺癌現(xiàn)有治療和未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療手段進(jìn)行了精辟的闡釋和評(píng)論，特別強(qiáng)調(diào)了靶向治療、肺癌預(yù)防和早診篩查及戒煙的重要性。(Lancet. 2016年8月26日在線版)

　　肺癌篩查

　　美國(guó)國(guó)立肺癌篩查研究(NLST)入組53 000名煙齡30年的55~74歲人群，進(jìn)行低劑量螺旋CT篩查，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為7年，發(fā)現(xiàn)低劑量螺旋CT組肺癌特異性死亡率降低20%，所有全因死亡率降低6.7%。該研究中較高的假陽(yáng)性率令人擔(dān)憂，基線27%，1年隨訪時(shí)28%，2年時(shí)16.6%。

　　國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃分析了NLST研究中的21 000余名完成NLST研究后接受篩查的受試者，不同的結(jié)節(jié)直徑界值帶來(lái)腫瘤檢出率的改變，結(jié)節(jié)直徑界值從5.0 mm、6.0 mm、7.o mm、8.0 mm到9.0 mm依次增加，腫瘤檢出率依次降低36%、56%、68%、75%。

　　荷蘭比利時(shí)篩查研究(NELSON研究)納入7 155名受試者，CT篩查的敏感性為92.4%，特異性為90.0%，提示有意義篩查是可行的。英國(guó)肺癌篩查研究納入2 028名隨機(jī)分組接受CT篩查的受試者，536例結(jié)節(jié)直徑大于5 mm，其中41例為肺癌，假陽(yáng)性率為3.6%。

　　美國(guó)放射學(xué)會(huì)(ACR)推出Lung-RADS，使肺癌篩查更標(biāo)準(zhǔn)化。當(dāng)Lung-RADS回顧性用于NLST研究數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)基線假陽(yáng)性率降到12.8%，基線后假陽(yáng)性率降到5.5%。提示肺癌篩查可以比10年前NLST研究時(shí)代更加有效。

　　CT篩查放射劑量也降低了。對(duì)57 496名篩查者的分析顯示，對(duì)惰性生物學(xué)行為的非實(shí)性結(jié)節(jié)，與切除相比，采取更保守的策略是合適的。這一發(fā)現(xiàn)回應(yīng)了一些研究報(bào)告提出的更好地治療篩查檢出肺癌以及減少手術(shù)過(guò)度治療的問(wèn)題。

　　美國(guó)已經(jīng)把肺癌篩查納入醫(yī)保覆蓋范圍，對(duì)篩查關(guān)注的增加以及費(fèi)用數(shù)據(jù)支持篩查，國(guó)際上對(duì)肺癌篩查的熱度也在增加，中國(guó)和加拿大推出了全國(guó)性肺癌篩查指南。進(jìn)一步研究提高篩查的有效性是非常關(guān)鍵的，為了減少篩查給衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)的壓力，篩查應(yīng)該與推行戒煙結(jié)合起來(lái)。

　　早期肺癌的治療

　　推薦Ⅰ~Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者接受手術(shù)，ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期患者的5年生存率分別為77%~92%、68%、60%、53%，根據(jù)病理分期ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期患者的5年生存率分別為80%~90%、73%、65%、56%。大樣本Meta分析顯示，電視胸腔鏡治療在生活質(zhì)量和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸上優(yōu)于開放性手術(shù)。

　　圍手術(shù)期化療的Meta分析發(fā)現(xiàn)，ⅠB-ⅢA期患者接受圍手術(shù)期化療有生存獲益，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.83~0.92)，5年生存率絕對(duì)值升高5.4%~6.9%。LACE協(xié)作組的匯總分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的5年生存率為87.7%。ECOG1505研究顯示，非選擇性早期肺癌患者中，輔助貝伐珠單抗治療無(wú)明顯獲益。RADIANT研究顯示，輔助性EGFR-TKI厄洛替尼治療未帶來(lái)生存獲益，不過(guò)該研究未篩選EGFR突變?nèi)巳?。其他研究也提示EGFR-TKI用于未經(jīng)選擇手術(shù)患者的輔助治療無(wú)獲益。

　?、衿贜SCLC患者中有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)患者，大劑量的立體放療可帶來(lái)較高的局部控制率和較低的毒性，一些Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示，大劑量的立體放療的5年局部腫瘤控制率>85%。

　　對(duì)于局部晚期NSCLC患者(ⅢA~B期)中不適合手術(shù)切除、體能狀態(tài)較好者，標(biāo)準(zhǔn)治療包括6周的胸部放療同步含鉑兩藥化療。推薦的總放療劑量是60~66Gy。多中心研究報(bào)告中位生存期超過(guò)2年，5年生存率為15%~20%。

　　晚期肺癌治療

　　69%的晚期非小細(xì)胞肺癌有可用的分子靶點(diǎn)，靶向治療在年輕非吸煙患者中進(jìn)展顯著。不適合接受靶向治療患者，標(biāo)準(zhǔn)一線治療仍未含鉑兩藥方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗不用于鱗癌。

　　EGFR突變

　　40%的亞裔患者(多為年輕非吸煙腺癌患者)有EGFR突變。9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究鞏固了EGFR TKI用于EGFR突變NSCLC一線治療，與化療相比，可帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存、客觀緩解率和生活質(zhì)量改善。因?yàn)闃颖玖啃『洼^高的交叉率，這些研究未分析總生存。對(duì)LUX-Lung3研究和LUX-Lung 6研究的匯總分析顯示，EGFR TKI是可以帶來(lái)總生存獲益的。LUX-Lung系列研究提供了阿法替尼用于不常見突變的臨床證據(jù)。

　　盡管二代TKI顯示總生存改善，但它們的不良反應(yīng)也較大。LUX-Lung 7研究入組319例患者，比較阿法替尼和吉非替尼一線治療療效，顯示阿法替尼有無(wú)進(jìn)展生存(11.0個(gè)月 vs. 10.9個(gè)月，HR=0.73，P=0.0165)、客觀緩解率(70% vs. 56%, P=0.008)。阿法替尼主要的不良反應(yīng)包括腹瀉(12.5%)和皮疹或痤瘡(9.4%)。吉非替尼組有4例間質(zhì)性肺病。

　　幾乎所有EGFR TKI治療患者都會(huì)產(chǎn)生耐藥而出現(xiàn)疾病進(jìn)展，T790M突變是最常見的繼發(fā)耐藥突變，50%~65%的耐藥病變活檢中發(fā)現(xiàn)有T790M突變。三代TKI 藥物AZD 9291(Osimertinib)可靶向T790M突變和EGFR TKI激活性突變，治療此前TKI治療耐藥的T790M陽(yáng)性患者可帶來(lái)61%的客觀緩解率和9.6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存，該藥已在歐美獲批。

　　其他TKI藥物CO-1686(Rociletinib)和HM 61713等也在Ⅰ~Ⅱ期臨床研究中顯示了療效。對(duì)于一線EGFR TKI治療后耐藥的無(wú)T790M突變的患者，不參加臨床試驗(yàn)的話，含鉑化療似乎是合理的治療選擇。

　　一線EGFR TKI耐藥后治療根據(jù)患者進(jìn)展模式來(lái)選擇治療策略，局部進(jìn)展的患者，推薦繼續(xù)TKI治療加局部治療;緩慢進(jìn)展患者，繼續(xù)一線TKI治療加密切監(jiān)測(cè);快速全身疾病進(jìn)展的患者，根據(jù)獲得性耐藥基因檢測(cè)結(jié)果，選擇二線治療，二線含鉑兩藥化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療，不推薦含鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼治療(基于IMPRESS研究結(jié)果)。

　　T790M EGFR抑制劑研究發(fā)現(xiàn)了這些三代TKI的獲得性耐藥機(jī)制，包括EGFR C797S突變、HER2和MET擴(kuò)增、MAPK激活等。

　　因?yàn)闃?biāo)志物指導(dǎo)的治療在耐藥后治療中非常重要，且疾病進(jìn)展后難以獲得充足的組織標(biāo)本，研究致力于探討血標(biāo)本突變檢測(cè)的可行性。研究結(jié)果令人振奮，T790M血標(biāo)本檢測(cè)的特異性(90~100%)和敏感性(85%~90%)都很高。

　　EGFR TKI聯(lián)合貝伐珠單抗、化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑都在進(jìn)行臨床研究探討，可能為T790M突變陰性患者提供治療選擇。

　　腦轉(zhuǎn)移仍是挑戰(zhàn)，新的藥物AZD3759和Epitinib(HMPL-813)等EGFR靶向藥物就有很好的血腦屏障穿透性。

　　ALK重排

　　2007年發(fā)現(xiàn)的ALK基因重排也帶來(lái)了肺癌生物學(xué)認(rèn)識(shí)的加深和新的靶向藥物的出現(xiàn)。最常見的ALK重排為EML4，目前有27種ALK融合基因被發(fā)現(xiàn)。2%~7%的NSCLC有ALK重排，多為非吸煙或輕度吸煙腺癌患者，也是亞裔患者多，50%~60%為男性。

　　多種ALK激酶抑制劑如克唑替尼、色瑞替尼和Alectinib等。PROFILE1007研究中，克唑替尼用于一線鉑類化療進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC二線治療，顯示優(yōu)于培美曲塞或多西他賽的無(wú)進(jìn)展生存(7.7個(gè)月 vs. 3.0個(gè)月)和客觀緩解率(65% vs. 20%)獲益。PROFILE1014研究顯示克唑替尼用于初治患者的無(wú)進(jìn)展生存(10.9個(gè)月 vs. 7.0個(gè)月)和客觀緩解率(74% vs. 45%)獲益。

　　克唑替尼治療的患者1~2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最常見部位，不管基線有無(wú)腦部轉(zhuǎn)移病變?？赡芘c克唑替尼較差的血腦屏障通透性有關(guān)，二代ALK TKI藥物包括色瑞替尼和Alectinib對(duì)野生型ALK融合蛋白有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)繼發(fā)突變蛋白有較強(qiáng)的親和性，有較強(qiáng)的血腦屏障穿透性，可做為克唑替尼耐藥后化療的替代之選，臨床研究得到的無(wú)進(jìn)展生存和緩解率數(shù)據(jù)都不錯(cuò)。

　　這兩種藥物在未接受過(guò)克唑替尼治療的患者中也有較好的治療活性，色瑞替尼和Alectinib客觀緩解率分別為67%和93%，無(wú)進(jìn)展生存分別為27個(gè)月和19個(gè)月。對(duì)二代ALK抑制劑耐藥機(jī)制也有研究。

　　其他ALK抑制劑藥物包括Brigatinib、X-396和PF-06463922。

　　其他基因異常

　　1%~2%的NSCLC有ROS1基因重排，F(xiàn)ISH檢測(cè)作為ROS1融合基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，有研究報(bào)告支持免疫組化用來(lái)篩查?？诉蛱婺崾荝OS1抑制劑，獲FDA批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性NSCLC。50例接受過(guò)化療的患者中，75%的患者克唑替尼治療有效，中位無(wú)進(jìn)展生存19.2個(gè)月。還有幾種ROS1抑制劑(Cabozantinib、Certinib、Lorlatinib)正在研究中。

　　MET受體酪氨酸激酶的異常高表達(dá)、擴(kuò)增或激活性突變?cè)谀承?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41102.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">肺癌中存在，兩項(xiàng)隨機(jī)臨床研究報(bào)告，非選擇性經(jīng)治晚期肺癌患者，接受MET抑制劑(Tivantinib或Onartuzumab)聯(lián)合厄洛替尼治療與EGFR  TKI單藥治療無(wú)差異。4%的肺腺癌和1%的鱗癌中有MET擴(kuò)增，MET:CEP7比值>5的患者接受MET抑制劑如克唑替尼等治療有效率更高。

　　35%的肺癌有HER2過(guò)表達(dá)，10%有HER2擴(kuò)增，目前研究證據(jù)不支持臨床研究以外應(yīng)用HER2靶向藥物治療肺癌。2%的NSCLC有HER2突變，有一項(xiàng)DacomitinibⅡ期臨床研究支持抗HRE2藥物單藥或聯(lián)合化療的應(yīng)用。

　　其他基因異常包括BRAF突變、KRAS突變、NTRK1和NTRK2重排等也都有研究進(jìn)行探討。

　　免疫治療

　　CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑是研究最多的免疫治療藥物，在包括晚期肺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療中顯示前景。

　　多種PD-1單抗(Nivolumab、Pembrolizumab)和PD-L1單抗(Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab)已進(jìn)入臨床，還有很多在臨床前研究階段。這些藥物可為14%~20%的初始晚期NSCLC患者帶來(lái)持續(xù)緩解。盡管無(wú)進(jìn)展生存無(wú)顯著改善(中位2~4個(gè)月，1年無(wú)進(jìn)展生存率20%)，但總生存改善很可觀。

　　納武單抗(Nivolumab)治療的129例NSCLC患者中，隨訪27個(gè)月，2年總生存率為24%，3 mg/kg每2周劑量治療患者2年生存率達(dá)到42%，3年生存率為27%。臨床獲益與組織學(xué)類型無(wú)關(guān)，不過(guò)吸煙患者和PD-L1陽(yáng)性患者獲益明顯。不良反應(yīng)譜也良好，10%的患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)包括乏力、疲勞、食欲減退、惡心和腹瀉。不到10%的患者會(huì)出現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，包括皮疹、腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、肺炎和內(nèi)分泌反應(yīng)等。

　　有四項(xiàng)研究證據(jù)支持PD-1和PD-L1抑制劑治療肺癌，有兩項(xiàng)研究比較納武單抗與多西他賽治療鉑類為主化療耐藥的SCC NSCLC患者(CheckMate 017研究)和非SCC NSCLC患者(CheckMate 057研究)。前一項(xiàng)研究中，納武單抗帶來(lái)總生存改善(9.2個(gè)月 vs. 6.0個(gè)月，HR=0.59，P<0.001)，納武單抗獲益獨(dú)立于臨床和腫瘤學(xué)特征包括PD-L1表達(dá)。非SCC NSCLC患者中，納武單抗也帶來(lái)總生存改善(12.2個(gè)月vs. 9.4個(gè)月)，除了非吸煙者和EGFR野生型患者，其他患者均可獲益。在非SCC患者中，PD-L1表達(dá)是納武單抗獲益的標(biāo)志物。納武單抗已在歐美獲批用于一線化療后進(jìn)展的晚期肺癌患者。

　　Pembrolizumab多局限于PD-L1陽(yáng)性的患者，Ⅲ期臨床研究中，其生存獲益與PD-L1表達(dá)顯著相關(guān)，PD-L1陽(yáng)性>50%，HR為0.53，PD-L1陽(yáng)性率1%~49%，HR為0.76。該藥已獲FDA批準(zhǔn)用于≥50%的細(xì)胞有PD-L1表達(dá)患者的二線及二線以上治療。默沙東公司稱，一項(xiàng)大樣本臨床研究已達(dá)到主要的總生存和無(wú)進(jìn)展生存研究終點(diǎn)，≥50%的細(xì)胞有PD-L1表達(dá)的患者接受Pembrolizumab治療有生存獲益。

　　總體研究證據(jù)支持，PD-1抑制劑是SCC患者和至少PD-L1陽(yáng)性非SCC患者的優(yōu)于化療的二線治療之選。不過(guò)，PD-L1表達(dá)作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的定義還懸而未決。不是所有PD-L1陽(yáng)性患者都可從這些免疫治療中獲益，有些PD-L1低表達(dá)或者陰性的患者也可從中獲益。所有這些PD-L1檢測(cè)所用抗體不同，分析方法不同，選擇分析的細(xì)胞不同，陽(yáng)性陰性結(jié)果的閾值不同。有研究對(duì)這些PD-L1檢測(cè)進(jìn)行探討。

　　初治晚期肺癌患者，初步臨床研究已經(jīng)報(bào)告令人振奮的結(jié)果，支持PD-1或PD-L1抑制劑治療，PD-L1陽(yáng)性患者1年生存率達(dá)到70%。好幾項(xiàng)研究正在比較這些免疫治療藥物與鉑類方案一線治療的療效。也有研究探討Ⅲ期患者術(shù)后治療中免疫治療的療效，以及其他胸部腫瘤包括小細(xì)胞肺癌和胸膜間皮瘤中免疫治療的療效。

　　維持治療

　　多項(xiàng)研究對(duì)晚期NSCLC理想的治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行了探討，目前4~6周期聯(lián)合化療后觀察是標(biāo)準(zhǔn)治療策略。

　　兩種換藥維持治療方案(培美曲塞和厄洛替尼)或繼續(xù)培美曲塞維持治療均可改善患者轉(zhuǎn)歸，包括總生存和無(wú)進(jìn)展生存。多項(xiàng)Meta分析顯示維持治療在療效和不良反應(yīng)方面均有優(yōu)勢(shì)。有EGFR突變而一線未接受TKI治療的患者，可用EGFR抑制劑維持治療。

　　多種因素影響維持治療的應(yīng)用，包括腫瘤組織學(xué)類型、基因組學(xué)、誘導(dǎo)化療反應(yīng)、體能狀態(tài)(PS≥2不能從中獲益)及患者選擇等。在患者看來(lái)，幾個(gè)月的總生存獲益(如Paramount研究中的3個(gè)月)或更好的癥狀控制，比不良反應(yīng)較輕來(lái)得更有吸引力。

　　結(jié)語(yǔ)

　　肺癌是診斷時(shí)多為晚期，治療方案上進(jìn)展不是特別快的腫瘤。但過(guò)去十年，高危人群肺癌篩查和晚期患者分子分型基礎(chǔ)上的治療均取得了令人鼓舞的結(jié)果。這類患者未來(lái)的治療還會(huì)在出現(xiàn)新一代藥物、更特異的藥物、靶向特定耐藥突變的藥物時(shí)取得治療上的進(jìn)展，未來(lái)可能靶向藥物或免疫治療藥物的聯(lián)合治療方案會(huì)是治療選擇。 (編譯 王嵐)