美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心Hak Choy對Gadgeel等近期的一項匯總研究發(fā)表評論道：對于ALK陽性非小細胞肺癌腦轉移患者而言，聯合治療可能成為最好的解決辦法，立體定向放療(SRS)可以很好地進行局部控制，而加用Alectinib或可達到更好的遠處控制，近乎達到SRS+全腦放療(WBRT)的效果，而卻不會有神經毒性并保持生活質量。(J Clin Oncol. 2016年10月17日在線版)

大約30%的ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者會出現腦轉移，而在接受克唑替尼治療的患者中，將近70%的患者會出現中樞神經系統(tǒng)(CNS)的疾病進展。通常認為，克唑替尼的獲得性耐藥或其無法透過血腦屏障進入CNS導致了顱內進展。腦轉移患者通常有如下幾種治療選擇：手術切除，WBRT，SRS和WBRT+SRS。近期發(fā)表的隨機對照試驗顯示：相較單純SRS，SRS+WBRT可以更好地控制顱內的局部及遠處轉移，但會導致神經認知減退以及生活質量的下降。

腦轉移患者的治療現狀

相較野生型NSCLC腦轉移患者，ALK陽性患者具有其獨特的自然病程。當進行放射外科治療時，野生型的NSCLC腦轉移患者的中位生存時間為10~13個月，而ALK陽性NSCLC患者的中位生存時間為27~50個月。考慮到全腦放療導致的神經認知減退以及不同ALK類型NSCLC CNS轉移患者的自然病程有區(qū)別，如何在不降低生活質量的同時選擇適宜的疾病控制方式仍是值得研究的。傳統(tǒng)理論認為，4個或以下腦轉移灶進行定向放療是可行的;而前瞻性研究顯示，5~10個腦轉移灶的患者進行定向放療與2~4個轉移灶的患者的生存率并無不同，且其局部控制率極佳。伽瑪刀的出現，可以在處理顱內多發(fā)轉移灶的同時，控制對正常腦組織的照射，從而擴大了其適用范圍。這便提供了一種獨具吸引力的控制ALK陽性患者顱內轉移灶的方法。

Alectinib的成功應用

在Alectinib治療克唑替尼耐藥的、ALK陽性NSCLC患者的Ⅰ期劑量探索研究中，52%的有CNS轉移疾病的患者獲得了客觀緩解，且在其腦脊液樣本中能檢測出Alectinib的濃度，展示出Alectinib值得期待的顱內活性。上述結果衍生出了2個評估Alectinib治療克唑替尼耐藥的、ALK陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗。Gadgeel等匯總了兩個Ⅱ期臨床試驗的數據，并聚焦于Alectinib的顱內效應。合并后的患者人群有136例，其中60%的患者在開始Alectinib之前的基線數據有CNS轉移，其中的大部分接受了預先超過6個月的CNS放射治療。納入標準是預治療為WBRT或SRS。中位隨訪時間為12個月，其中2/3的CNS轉移患者獲得客觀緩解。

Alectinib成功地達到了兩個目標。第一，其對克唑替尼治療后進展的患者具有可測的顱外效應。其次，其展示出了在CNS的活性。其中大部分患者都經歷過半年以上的CNS特異性放療。表明CNS緩解率應歸功于Alectinib的應用。此外，Alectinib對ALK陽性NSCLC患者疾病進展病灶顯示出了活性。一線克唑替尼治療時CNS的疾病進展率高達70%，但在兩個臨床試驗內的全部患者中，只有17%的患者出現了CNS疾病進展，單轉移灶的疾病進展率為11%。對基線時還未出現CNS疾病的患者，只有8%的患者最終會出現CNS疾病進展。

ALK陽性CNS轉移的應對

隨著對Alectinib研究的深入，ALK陽性CNS轉移的研究將會進入一個新的階段，每一例患者都會接受仔細的考量，每一例具有CNS轉移的患者都應按照多學科的原則加以討論，以得到最佳的治療方案。有CNS癥狀而不適合納入臨床試驗的患者，應優(yōu)先接受手術或放射治療。對于無癥狀的患者，則需要考慮可能出現的多種情況。通過一線克唑替尼治療，患者或可達到全身疾病的控制和無癥狀的顱內進展。兩項隨機Ⅲ期臨床試驗結果提示：在SRS中加入WBRT會導致神經認知上的不良反應，WBRT應避免使用?；颊呖上刃锌紤]接受SRS的治療。因其不會影響患者生活質量，毒性作用有限而且并不需要停止系統(tǒng)性治療。這可使克唑替尼達到最大的顱外控制。當再次出現顱內進展時，可考慮再次進行SRS治療，而當患者無法進行SRS治療時，可考慮轉換為Alectinib治療，以期避免使用WBRT。

當接受克唑替尼治療患者同時出現全身及顱內進展而并未出現神經系統(tǒng)癥狀時，轉換為Alectinib并密切監(jiān)測CNS治療反應，如無效可考慮行SRS治療。值得重點注意的是，匯總分析仍存在局限性，因其并未報道顱內疾病的程度(大小及體積)。我們無法知道Alectinib對于控制較大的轉移灶有何效果，因其通常可導致神經系統(tǒng)癥狀。SRS的早期介入應十分謹慎，以期可以提供最好的腫瘤控制。因為即使是放射外科，也會隨著腫瘤的增大而降低控制效果。

對于選擇觀察的患者，選擇一致并適宜的影像學手段進行敏感性較高的持續(xù)的隨訪是十分重要的。這樣可以在同一時間緯度上評估治療效果。在匯總研究中，幾乎2/3的患者存在部分不可測的病灶，提示ALK陽性CNS轉移經常發(fā)生較小轉移灶，需要細致的影像學檢查手段。層面厚度、對比劑量、磁共振場量強度都會對檢測CNS轉移存在潛在影響。更有研究表明，相較MRI，28%的患者進行CT檢查時，有更低的敏感性，對于腦轉移，這有可能低估病情。

未來需解決的問題

這些結果令患者和臨床醫(yī)生感到振奮，在治療ALK陽性NSCLC的CNS轉移時，藥物和放射治療均可選用，既保證了患者的生活質量，同時又預防了疾病的進展。目前，克唑替尼仍是治療ALK陽性NSCLC的一線用藥，但是，兩個隨機對照比較Alectinib與克唑替尼在一線治療中地位的試驗(ALEX/J-ALEX)表明Alectinib優(yōu)于克唑替尼。如果Alectinib成為一線用藥，那么如何理想地選擇治療無癥狀腦轉移的治療方法，可以通過比較先行放療+Alectinib對比Alectinib單用的研究來回答;不過，這需要在試驗中注意兩組顱內病變的情況，因為患者或可從聯合治療中獲得最大受益(例如，較大的轉移灶)。

(編譯 趙大川)