美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科Kyle Wang等報(bào)告，胸部大劑量放療后，心臟事件較常見。心臟事件的發(fā)生與心臟劑量及基線時(shí)的心臟風(fēng)險(xiǎn)均獨(dú)立相關(guān)。對(duì)比歷史對(duì)照，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者放療相關(guān)心臟毒性作用出現(xiàn)得可能更早，因此應(yīng)該減小心臟受累劑量。(J Clin Oncol. 2017年1月23日在線版)

研究背景

放射治療乳腺癌和霍奇金淋巴瘤患者時(shí)，心臟毒性一直被認(rèn)為是一種潛在的、治療相關(guān)的晚期癥狀。與發(fā)生在胸部的其他惡性腫瘤相比，如乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，傳統(tǒng)觀點(diǎn)一直認(rèn)為放療的心臟劑量與局部晚期肺癌的相關(guān)度微乎其微。其原因?yàn)椋?1)患者確診時(shí)多為高齡，生存時(shí)間太短，以致來(lái)不及發(fā)生心臟毒性，疾病惡性疾病已被治愈也是如此;(2)與心臟毒性相比，吸煙相關(guān)的及合并癥相關(guān)的競(jìng)爭(zhēng)性死亡風(fēng)險(xiǎn)通常更大;(3)患者有限的無(wú)癌生存期太短了。盡管如此，心臟毒性事件發(fā)生的時(shí)間仍需給予考慮。例如，近期的RTOG 0617研究就顯示較高的心臟劑量與Ⅲ期NSCLC患者較短的總生存期相關(guān)。

研究結(jié)果

自6項(xiàng)前瞻性劑量遞增研究(1996~2009年)中，該項(xiàng)匯總研究入組127例ECOG PS 0~1分、接受70~90 Gy放療的Ⅲ期NSCLC患者，以便評(píng)估心臟劑量的影響。所評(píng)估的心臟事件(監(jiān)測(cè)事件)包括癥狀性心包積液、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心包炎、顯著性心律失常和心力衰竭。心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：基線時(shí)明顯的冠心病及計(jì)算WHO/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)評(píng)分。

結(jié)果顯示，112例患者資料可供分析。幸存者的中位隨訪時(shí)間為8.8年。26例(23%)患者首次監(jiān)測(cè)事件出現(xiàn)的中位時(shí)間為26個(gè)月，且發(fā)生了一種或一種以上的心臟事件，其中心包積液7例次、心肌梗死5例次、不穩(wěn)定性心絞痛3例次、心包炎2例次、心律失常12例次、心力衰竭1例次。放療后中位11個(gè)月時(shí)，36%的患者出現(xiàn)新發(fā)心包積液。單因素分析顯示，心臟劑量(P=0.002)、冠心病(P<0.001)、WHO/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)評(píng)分(P=0.04)與心臟事件相關(guān)。多因素分析同樣證實(shí)了心臟劑量的顯著相關(guān)性。心臟受累平均劑量<10 Gy、10~20 Gy、≥20 Gy時(shí)，校正競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)后的2年事件發(fā)生率分別為4%、7%和21%。心臟劑量與總生存期無(wú)關(guān)。

既往研究已顯端倪

美國(guó)馬利蘭質(zhì)子放療中心Charles B. Simone評(píng)述表示，肺癌患者出現(xiàn)心臟毒性的時(shí)機(jī)更早其實(shí)并不值得震驚，因?yàn)榕c乳腺癌等其他胸部惡性腫瘤相比，肺癌患者心臟的放療累及劑量更大。之前的肺癌術(shù)后輔助放療研究曾顯示，約在放療完成6個(gè)月時(shí)，心臟毒性及致死性并發(fā)癥的發(fā)生率均增高，但現(xiàn)代治療技術(shù)是否可將此此類風(fēng)險(xiǎn)尚不得而知。

在確定條件下，放療誘導(dǎo)心臟毒性的證據(jù)有限。丹麥一項(xiàng)納入328例不可手術(shù)NSCLC患者的回顧性研究顯示，給予60~80 Gy放療后，心臟毒性的發(fā)生率為15%，但未證實(shí)心臟受累劑量與心臟毒性的相關(guān)性。

最近，RTOG 0617研究顯示心臟劑量是與生存最相關(guān)的因素。雖然該研究并未追溯死因與特定心臟事件的關(guān)系，但研究者假設(shè)心臟劑量或可解釋為什么大劑量放療(74 Gy)患者的生存差于低劑量放療(60 Gy)患者的。RTOG 0617研究的二次分析也顯示心包平均受累劑量、心房體積、心室體積等均負(fù)性影響生存期。另有單中心的回顧性研究顯示心臟劑量是局部晚期NSCLC患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

還有哪些需考慮的因素

一個(gè)明顯的問題是：當(dāng)局部晚期NSCLC患者的預(yù)期生存時(shí)間僅約2年時(shí)，心臟毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)是否需要被考慮?鑒于最近20年此類患者的生存獲得了極大的改善，尤其是Wang等的研究提示心臟事件可能在放療早期就可發(fā)生，上述問題的答案似乎是“yes”。

即便如此，仍有許多問題有待思考。例如，當(dāng)研究者調(diào)查更多標(biāo)準(zhǔn)放療劑量(60~66.6 Gy)時(shí)，該結(jié)論是否依舊如此明顯或仍可被證實(shí)?某些通常不被認(rèn)為存在心臟毒性的肺癌化療藥可能參與放療誘導(dǎo)的心臟毒性事件嗎?調(diào)強(qiáng)放療和質(zhì)子放療最近已被證實(shí)可降低心臟的放療劑量，這些新技術(shù)能降低心臟事件并最終改善轉(zhuǎn)歸嗎?心臟真正的放療耐受劑量是多少?心臟的某些區(qū)域是否較另一些區(qū)域?qū)Ψ暖煾舾?如果使用更嚴(yán)格的心臟劑量約束設(shè)施，該研究中的心臟事件發(fā)生率是否還這樣高?

Simone認(rèn)為，放療誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制尚不明確，且可能是多因素共同作用的結(jié)果。在Wang等的分析中，基線時(shí)冠心病的發(fā)生率較高(35% vs 8%)，提示這些預(yù)存疾病患者較無(wú)該情況的患者更可能早期就發(fā)生心臟事件，就像重度吸煙肺癌患者面臨的情況那樣。放療導(dǎo)致的大血管動(dòng)脈粥樣硬化加劇以及微血管早期病變也需要被證實(shí)。目前已有前瞻性研究監(jiān)測(cè)一系列的相關(guān)標(biāo)志，以期更好地定義放療后早期心臟毒性的機(jī)制。

總之，隨著患者預(yù)期生存的延長(zhǎng)，隨著心臟劑量與治療早期心臟事件相關(guān)性的揭示，無(wú)論是針對(duì)局部晚期NSCLC患者還是針對(duì)其他胸部惡性腫瘤患者，為了降低病灶部位的放療劑量而不嚴(yán)格區(qū)分心臟劑量的時(shí)代應(yīng)該結(jié)束了。

(編譯 諶星月 王利軍 審校 盧鈾)