2017年6月2~6日，第53屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO） 年會(huì)在美國芝加哥盛大召開。本屆ASCO以“Making a Difference in Cancer Care With You”為主題，共有來自78個(gè)國家的超過2150份摘要在年會(huì)期間進(jìn)行了現(xiàn)場展示，為來自全球的腫瘤領(lǐng)域?qū)＜摇W(xué)者、企業(yè)人士提供了巨大的知識進(jìn)展交流平臺。本屆會(huì)議報(bào)告了有關(guān)乳腺癌診療的很多重要研究發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)成果，其中晚期乳腺癌的突破頗豐。本文對年會(huì)中晚期乳腺癌治療的最新進(jìn)展作一概述。

HR+/HER2-型晚期乳腺癌研究進(jìn)展

激素受體陽性（HR+）、HER2陰性晚期乳腺癌的治療進(jìn)展重點(diǎn)仍主要集中于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）。晚期內(nèi)分泌治療耐藥后的相關(guān)研究在本次大會(huì)也進(jìn)行了大篇幅報(bào)道。

MONARCH 2研究

Abemaciclib是禮來公司生產(chǎn)的一種口服的細(xì)胞周期抑制劑，可特異性地抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK 4和CDK 6，其單藥治療已在難治性激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中取得了有效結(jié)果。MONARCH2作為其第一項(xiàng)Ⅲ期研究，旨在對比Abemaciclib聯(lián)合氟維司群（F）與安慰劑（P）聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。入組患者為既往接受（新）輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，或一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展后未行化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。患者以2∶1的比例被隨機(jī)分配至Abemaciclib 150 mg q12h（或200 mg）+氟維司群或安慰劑+氟維司群。主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）和其他的有效性、安全性指標(biāo)。

結(jié)果顯示，共669例患者被隨機(jī)分至Abemaciclib組（446例）和安慰劑組（223例）。在意向治療（ITT）人群中，379例患者達(dá)主要研究終點(diǎn)，其中Abemaciclib組患者的中位PFS為16.4個(gè)月，安慰劑組的為9.3個(gè)月（P<0.0000001）。在有可測量病灶的患者中，Abemaciclib組的ORR為48.1%（3.5%達(dá)CR），安慰劑組的為21.3%（CR為0）。Abemaciclib組和安慰劑組最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉（86.4% vs 24.7%）、中性粒細(xì)胞減少（46.0% vs 4.0%）、惡心（45.1% vs 22.9%）和乏力（39.9% vs 26.9%）。

本研究結(jié)果顯示Abemaciclib聯(lián)合氟維司群安慰劑組顯著延長中位PFS。不良反應(yīng)方面，相較于另一CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合氟維司群在既往研究（PALOMA-3）中表現(xiàn)出的高中性粒細(xì)胞下降率，Abemaciclib相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率有所下降，而腹瀉發(fā)生率則明顯高于安慰劑組，提示除了骨髓相關(guān)影響以外，腹瀉也為臨床實(shí)踐中需要關(guān)注的主要不良反應(yīng)。

TREnd研究

對于已經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥的患者，換用或加用CDK4/6抑制劑是否可以逆轉(zhuǎn)耐藥呢？

隨著問題的提出，TREnd這一Ⅱ期多中心研究應(yīng)運(yùn)而生。前期研究已經(jīng)提示Palbociclib（P）在抑制ER+乳腺癌細(xì)胞株生長方面與激素阻斷治療有協(xié)同作用，但是還未在患者中進(jìn)行驗(yàn)證。TREnd研究是一項(xiàng)Ⅱ期開放性多中心研究，入組HR+/HER2-曾接受過1線或2線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的、絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分配至P單藥組和P+ET聯(lián)合組（P應(yīng)用同前，ET繼續(xù)延用當(dāng)前接受的內(nèi)分泌治療）。主要研究終點(diǎn)為臨床獲益率（CBR：CR+PR+SD＞6個(gè)月）；次要研究終點(diǎn)為不良反應(yīng)事件（AE）和其他的療效評估指標(biāo)。

共有115例患者入組（P組58例，P+ET組57例），CBR在兩組中類似（P組為60%，P+ET組為54%），但P+ET組患者臨床獲益的中位持續(xù)時(shí)間較P組延長，分別為11.5個(gè)月和6個(gè)月（P=0.001）。P+ET組和P組的客觀緩解率（ORR；CR+PR）分別為11%和7%，中位PFS分別為10.8個(gè)月和6.5個(gè)月。

TREnd研究結(jié)果提示，對于既往內(nèi)分泌治療失敗的患者，換用Palbociclib單藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療均可能逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。對于獲得性耐藥者作用更為顯著，而對于既往內(nèi)分泌治療在6個(gè)月內(nèi)失敗的原發(fā)性耐藥者，這種逆轉(zhuǎn)效果并不是那么明顯。

CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-晚期乳腺癌中已經(jīng)相繼展現(xiàn)出了較大優(yōu)勢。對于Palbociclib的探索仍在繼續(xù)，研究提示不管是單藥還是聯(lián)合治療均可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥，可能成為既往耐藥患者的又一選擇。Abemaciclib聯(lián)合氟維司群所獲得的優(yōu)勢標(biāo)志著晚期乳腺癌細(xì)胞周期抑制劑的另一個(gè)重要里程碑。此外，Abemaciclib除MONARCH 1、MONARCH 2以外，目前還有MONARCH 3研究，是一項(xiàng)Abemaciclib聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑（AI）治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期研究。neoMONARCH研究是評估Abemaciclib聯(lián)合一種非甾體芳香化酶抑制劑作為新輔助治療的Ⅱ期研究；monarcHER研究則是評估Abemaciclib聯(lián)合曲妥珠單抗（伴或不伴氟維司群）治療HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的Ⅱ期研究。

HER2+型晚期乳腺癌研究進(jìn)展

HER2陽性型晚期乳腺癌的治療進(jìn)展除以往討論的一線治療選擇所面臨的挑戰(zhàn)以外，新增的雙靶向治療結(jié)果尤為引人注目。

MARIANNE研究

MARIANNE研究是比較一線T-DM1聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類（HT）治療HER2陽性晚期乳腺癌的隨機(jī)Ⅲ期研究，納入對象為初治晚期或經(jīng)（新）輔助治療后6個(gè)月以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。患者被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗+多西他賽或紫杉醇（365例）、T-DM1+安慰劑（367例）或T-DM1+P（363例）三個(gè)治療方案組中。研究首先進(jìn)行非劣效性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，非劣勢性完成后只做優(yōu)勢性檢驗(yàn)。

在此之前已經(jīng)報(bào)道了其主要終點(diǎn)結(jié)果，提示含T-DM1治療的中位PFS不劣于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物組，但并未顯示出更多的優(yōu)勢。本次大會(huì)繼而報(bào)道了次要終點(diǎn)OS的結(jié)果，HT組、T-DM1組和T-DM1+P組的中位OS相似（分別為50.9個(gè)月、53.7個(gè)月及51.8個(gè)月）。敏感性分析顯示HT組患者在疾病進(jìn)展后換用T-DM1±P方案（85例）的臨床結(jié)局仍顯示OS結(jié)果相似。但T-DM1±帕妥珠單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。研究者認(rèn)為盡管隨訪結(jié)果表明組間OS無差異，但更長的中位OS以及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率可以支持T-DM1作為HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線治療方案。雖然現(xiàn)有結(jié)果仍無法挑戰(zhàn)曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類作為HER2+乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療的最佳選擇。盡管在某些情況下TDM1可以作為一個(gè)替代方案，但并非一線首選方案。

ALTERNATIVE研究

對于HER2+中的HR+患者，其治療選擇一直是探討的重點(diǎn)，在抗HER2治療基礎(chǔ)上應(yīng)該選擇化療還是內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療是否可以代替化療，是否可以應(yīng)用雙靶向治療等都是目前急需得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的熱點(diǎn)。

既往研究已經(jīng)顯示HER2靶向治療+AI較單獨(dú)AI治療可延長此類患者的中位PFS。2016年SABCS報(bào)道的PERTAIN Ⅱ期多中心研究提示曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI雙靶向組比曲妥珠單抗+AI組使患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。研究結(jié)果不禁惹人深思，一部分患者是否可以僅用靶向+內(nèi)分泌治療就達(dá)到理想的治療效果？

在今年ASCO大會(huì)發(fā)表的ALTERNATIVE研究進(jìn)一步探討了內(nèi)分泌治療分別聯(lián)合曲妥珠單抗（T）或拉帕替尼（L），以及聯(lián)合雙靶向（T+L）治療的療效和安全性。研究共納入369例患者，其中355例患者可分析，L+T組（120例），T組（117例），L組（118例）。結(jié)果顯示，雙靶向聯(lián)合AI治療較單靶向聯(lián)合AI顯著改善中位PFS（L+T組為11個(gè)月，T組為5.7個(gè)月，P=0.0064）。L+T組、T組、L組三個(gè)組的ORR分別為32%、14%和19%。提示在某些情況下（比如患者不適合進(jìn)行化療或者化療后的維持治療），雙靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療也可成為臨床選擇之一，但雙靶聯(lián)合內(nèi)分泌的方案增加了不良反應(yīng)，尤其是腹瀉的發(fā)生率，需引起臨床醫(yī)生的注意。

在抗HER2治療的基石之上，對于HER2陽性型晚期乳腺癌患者的聯(lián)合治療以及單/雙抗治療的選擇仍然是討論的熱點(diǎn)。T-DM1盡管在某些情況下可以作為一線替代方案，但仍無法動(dòng)搖曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類的標(biāo)準(zhǔn)一線治療的地位。雙靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療模式可以成為HR+/HER2+型患者中某些不適合接受化療或化療后維持治療的備選方案。

三陰性晚期乳腺癌研究進(jìn)展

晚期三陰性乳腺癌（mTNBC）目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，化療仍是目前的基本治療選擇。目前已有研究證明了三陰性乳腺癌的高免疫原性，這為腫瘤免疫療法的介入提供了理論依據(jù)。

KEYNOTE-086研究

一直以來，免疫療法在治療棘手的三陰性乳腺癌中已初顯療效。其中已經(jīng)報(bào)道的KEYNOTE-012 Ⅰb期研究提示，PD-1抑制劑Pembrolizumab單藥治療多程治療后的晚期三陰性乳腺癌療效持久且安全可控。

其后的Ⅱ期研究KEYNOTE-086則繼續(xù)評估單藥Pembrolizumab作為后線治療的有效性和安全性。本次大會(huì)報(bào)道的KEYNOTE-086研究隊(duì)列A中，轉(zhuǎn)移后接受≥1次化療且ECOG PS 0~1分的mTNBC患者，接受Pembrolizumab 200 mg，q3w，共24個(gè)月；開始12個(gè)月內(nèi)每9周隨后每12周行影像學(xué)檢查，達(dá)到疾病進(jìn)展（PD）的患者繼續(xù)使用Pembrolizumab直至下次評估仍為PD。主要終點(diǎn)為：所有患者及腫瘤表達(dá)PD-L1患者的ORR及安全性。次要終點(diǎn)：DOR、疾病控制率（DCR；CR+PR+SD≥24周）、PFS和OS。計(jì)劃納入160例患者，數(shù)據(jù)分析截至2016年11月10日。不論P(yáng)D-L1的表達(dá)情況，Pembrolizumab治療后ORR僅為5%，其中CR為0.6%，DCR為8%。中位DOR為6.3個(gè)月。目前可以看出mTNBC患者從Pembrolizumab中的獲益盡管較為微弱，但一旦出現(xiàn)緩解則可以獲得較為持久的療效，但仍需大型研究進(jìn)一步明確。

ABRAZO研究

在Ⅱ期研究ABRAZO中，研究評估了雙重機(jī)制PARP抑制劑Talazoparib（TALA）在接受過鉑類或多種細(xì)胞毒性藥物方案的胚系BRCA1/2突變患者中的療效。該研究中局部晚期或轉(zhuǎn)移性胚系BRCA1/2突變患者被分為隊(duì)列1（C1）鉑類方案序貫TALA（1 mg/d），及隊(duì)列2（C2）≥3周期不含鉑類的細(xì)胞毒性方案序貫TALA（1 mg/d）。研究共納入84例患者（C1，49例；C2，35例）。至2016年9月1日，有9例患者仍在接受治療。TNBC/HR+在C1和C2的比例分別是59%/41%和17%/83%。BRCA1/BRCA2及TNBC/HR+患者的ORR分別為24%/34%、26%/29%。研究提示攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期乳腺癌患者對TALA耐受性好，TALA于兩個(gè)隊(duì)列中均顯示出較好的抗腫瘤活性。正在進(jìn)行的Ⅲ期EMBRACA研究將進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。

OlympiAD研究

OlympiAD是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，旨在對比奧拉帕尼單藥和化療用于HER2陰性且伴有胚系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。研究入組了BRCA突變的HR+或三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。所有患者至少接受過兩線化療，HR+的乳腺癌患者接受過激素治療。隨機(jī)的302例患者中TNBC占50%，以2∶1的比例接受口服奧拉帕尼治療或標(biāo)準(zhǔn)化療（卡培他濱/長春瑞濱/艾日布林）。奧拉帕尼組的PFS顯著優(yōu)于化療組的（7.0個(gè)月 vs 4.2個(gè)月，P=0.0009）。奧拉帕尼組和化療組的ORR分別為59.9%和28.8%。

作為第一個(gè)PARP抑制劑對比標(biāo)準(zhǔn)治療在BRCA突變晚期乳腺癌療效的研究，奧拉帕尼顯示出了理想的優(yōu)勢，在BRCA突變的三陰性乳腺癌中顯示出較好的療效。這種口服的新型治療方法很可能成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌尤其是HER2陰性或三陰性乳腺癌患者的希望。

抗血管生成治療研究進(jìn)展

本屆ASCO年會(huì)收錄了選擇性抗VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼聯(lián)合化療的真實(shí)世界研究結(jié)果。阿帕替尼在國內(nèi)晚期乳腺癌的Ⅱ期研究結(jié)果表明其單藥PFS可達(dá)3~4個(gè)月，本研究針對其聯(lián)合不同化療藥物在真實(shí)世界中的應(yīng)用進(jìn)行了觀察性研究。結(jié)果提示總體臨床獲益率達(dá)52%，且與阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)均可耐受。另一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合口服長春瑞濱的全口服治療方案在晚期乳腺癌患者中的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，本次會(huì)議進(jìn)行了研究設(shè)計(jì)的報(bào)道，旨在探索阿帕替尼聯(lián)合口服化療藥的療效和安全性。目前已入組20例患者，其中可評估患者16例，且總體安全性及耐受性較好。

大會(huì)另報(bào)道了兩項(xiàng)有關(guān)貝伐珠單抗的研究。一項(xiàng)是對法國多中心前瞻性研究COMET中貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期乳腺癌患者的藥物遺傳學(xué)再分析，表明VEGFR1 319A等位基因和VEGFA-1498T等位基因可預(yù)測臨床結(jié)局；且VEGFA-2578和VEGFR2 1416是OS的顯著預(yù)測因素。該研究證實(shí)，應(yīng)用易實(shí)施、價(jià)格低廉的基因型測試可鑒別出貝伐珠單抗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效預(yù)測因子。

另一項(xiàng)研究是對內(nèi)分泌治療加用貝伐珠單抗治療HR+/HER2-晚期乳腺癌LEA（GEICAM/2006-11_GBG51）和GALGB 40503研究的匯總分析，證實(shí)在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗提高了PFS，但未改善OS。

上述相關(guān)研究提示，對于抗血管生成類藥物，不僅可以增加化療的療效，還有可能通過聯(lián)合治療增加其他藥物的療效如內(nèi)分泌治療。同時(shí)通過尋找可能的療效預(yù)測標(biāo)志物進(jìn)而找出治療敏感人群，已經(jīng)成為輔助治療選擇的研究熱點(diǎn)，通過篩選潛在獲益人群，不僅可以最大程度優(yōu)化治療效果，同時(shí)也可避免患者承受不必要的不良反應(yīng)。

總結(jié)

晚期乳腺癌的探索仍在繼續(xù)，精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)之下的靶向治療正在以不同形式貫穿于探索始終。免疫治療、細(xì)胞周期抑制治療等有別于傳統(tǒng)治療手段的新型靶向治療方法在各個(gè)分子亞型中都逐漸嶄露頭角；抗HER2靶向治療這一針對癌基因的治療典范仍在抗多重靶點(diǎn)的治療以及探索聯(lián)合用藥的道路上不斷前行；抗血管生成治療盡管在晚期乳腺癌的治療探索中屢戰(zhàn)屢敗，但目前在研的新型小分子藥物不管是單藥還是聯(lián)合化療均已為晚期乳腺癌的治療打開了新的大門，探索相關(guān)療效預(yù)測的標(biāo)志物更使得治療方案的高效應(yīng)用得以實(shí)現(xiàn)。