第53屆ASCO會議于2017年6月7日在芝加哥落下了帷幕。作為腫瘤學(xué)屆最大的盛會，ASCO向來是指引藥物治療、分子診斷等多個領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)。在6月4日的黑色素瘤報告專場，聚焦了今年黑色素瘤領(lǐng)域的三大主題：輔助治療、腦轉(zhuǎn)移藥物治療以及藥物的遠(yuǎn)期療效。
輔助治療
首先由來自匹茲堡大學(xué)的Tarhini教授報道了Ipilimumab對照大劑量干擾素輔助治療（E1609）的初步研究結(jié)果。由于在2015年，美國FDA基于EORTC 18071研究結(jié)果批準(zhǔn)Ipilimumab 10 mg用于黑色素瘤術(shù)后Ⅲ期患者，改寫了黑色素瘤輔助治療領(lǐng)域20年來只有干擾素一種藥物的局面。但I(xiàn)pilimumab 10 mg的不良反應(yīng)（AE）似乎并不比干擾素輕，且EORTC 18071研究的對照組是安慰劑，并非當(dāng)下公認(rèn)的干擾素，因此E1609設(shè)計為Ipilimumab 10 mg，Ipilimumab 3 mg，以及大劑量干擾素3個亞組進(jìn)行療效與不良反應(yīng)的對比。在本屆ASCO會議上，由于干擾素組數(shù)據(jù)尚不成熟，僅報告了Ipilimumab兩個劑量組的PFS和不良反應(yīng)結(jié)果。結(jié)果顯示，10 mg組因不良反應(yīng)而被中斷，AE發(fā)生率57%，中斷用藥率53.8%，8例死亡。Ipilimumab兩個劑量組的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）無差異，3年RFS率分別為54%（3 mg組）和56%（10 mg組）。初步的結(jié)果顯示Ipilimumab兩個劑量組的RFS并無差別，10 mg組的不良反應(yīng)更為顯著。對于中國的患者而言，由于Ipilimumab尚未獲批，我們更加關(guān)注Ipilimumab與干擾素相比究竟是否具有優(yōu)勢，但目前我們只能繼續(xù)等待后續(xù)報道。
另兩項輔助治療的研究分別為貝伐珠單抗對照觀察組，以及福莫司汀對照觀察組輔助治療葡萄膜黑色素瘤的研究。1320例患者被隨機(jī)分入貝伐珠單抗組（7.5 mg，iv，q3w，治療1年）或觀察組。結(jié)果顯示總生存期（OS）無區(qū)別，5年無病生存率貝伐珠單抗組和觀察組分別為51%和45%（HR=0.85，95%CI 0.74~0.99；P=0.04）；5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間期率（DMFI）貝伐珠單抗組和觀察組分別為59%和54%（HR=0.91，95%CI 0.77~1.07；P=0.24）。盡管統(tǒng)計學(xué)顯示有差異，但微弱的差距并不能轉(zhuǎn)化為患者的臨床獲益，這樣的研究結(jié)果恐怕也無法支持貝伐珠單抗被寫入黑色素瘤輔助治療的適應(yīng)證中。結(jié)合近年來貝伐珠單抗在多項實體瘤輔助治療研究中的陰性結(jié)果，不免令人質(zhì)疑抗血管生成藥物在輔助治療階段似乎并無意義，我們還需要更深入的機(jī)制研究來進(jìn)行解釋。
福莫司汀輔助治療葡萄膜黑色素瘤的研究雖然也是陰性結(jié)果，但卻將這一罕見亞型的輔助治療向前推進(jìn)了一步。近年來，無論在輔助治療階段，還是晚期治療領(lǐng)域，葡萄膜惡性黑色素瘤備受關(guān)注，因為這一亞型相對罕見，但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移往往是致命的，且對新型的免疫藥物效果欠佳。如何改善這一亞型患者的療效和總生存，將是未來每一位黑色素瘤對抗者——醫(yī)生、科學(xué)家、以及患者——始終奮斗的目標(biāo)。
腦轉(zhuǎn)移藥物治療
隨著新型藥物的涌現(xiàn)，晚期黑色素瘤患者的生存期逐步延長，腦轉(zhuǎn)移通常成為最終的致死因素。因此針對腦轉(zhuǎn)移藥物治療的研究也日益受到關(guān)注。在本屆ASCO會議上，三位專家分別就靶向藥物、免疫藥物對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的療效進(jìn)行了報道。
COMBI-MB是一項采用D+T（Dabrafenib+Trametinib）治療BRAF V600突變的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期研究。該研究根據(jù)患者是否進(jìn)行過局部治療以及是否有腦轉(zhuǎn)移癥狀分為4組，均采用D+T的標(biāo)準(zhǔn)方案治療。A組中顱內(nèi)緩解率達(dá)58%，顱內(nèi)疾病控制率78%。顱外緩解率和ORR分別為55%、58%。中位的顱內(nèi)緩解時間，顱外緩解時間和總體緩解時間分別為6.5個月、10.2個月和6.5個月。中位的PFS為5.6個月。提示D+T對顱內(nèi)病灶的有效率高，但療效不及無腦轉(zhuǎn)移者持久。
另兩項研究則是免疫藥物在腦轉(zhuǎn)移患者中的探索。Tawbi教授公布了一項美國的研究結(jié)果（CheckMate 204），腦轉(zhuǎn)移患者接受Nivo 1 mg + Ipi 3 mg q3w（4個周期），此后Nivo 3 mg q2w維持治療?，F(xiàn)有75例患者可評價。顱內(nèi)客觀有效率為56%，19%的患者獲得完全緩解（CR）。顱內(nèi)和顱外的緩解率大致相同。3~4級的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為48%，8%為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
Long教授則公布了來自澳大利亞的研究（ABC）結(jié)果，66例受試者被隨機(jī)分入A組（Nivo 1 mg + Ipi 3 mg，q3w，4個周期，此后 Nivo 3 mg q2w）和B組（Nivo 3 mg q2w）。并另設(shè)C組（Nivo 3 mg q2w；預(yù)后不良的腦轉(zhuǎn)移患者，包括：①局部治療失敗——原有腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展或出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移灶；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或腦脊膜轉(zhuǎn)移）。結(jié)果顯示，A組（聯(lián)合組）中初治患者顱內(nèi)緩解率為53%，BRAF抑制劑經(jīng)治患者的僅為16%。三組中治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為68%，40%和56%。這兩項研究結(jié)果向我們展示了免疫檢查點抑制劑在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效，對于無癥狀的初治患者，免疫藥物的聯(lián)合治療顱內(nèi)有效率可達(dá)50%。但另一方面，有癥狀的患者，伴有腦脊膜轉(zhuǎn)移的患者，多線治療失敗患者，依然是治療的難點。而免疫治療對腦轉(zhuǎn)移的控制時間是否比靶向治療或傳統(tǒng)化療更具優(yōu)勢，也還需要更多的研究來證實。
藥物的遠(yuǎn)期療效
免疫治療、靶向治療是2011年才獲批的新藥，這兩類藥物對于晚期黑色素瘤患者的遠(yuǎn)期療效也獲得了初步的結(jié)果。
法國的Caroline教授報告了D+T治療BRAF V600突變的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期研究的5年生存結(jié)果（NCT01072175）。5年的生存數(shù)據(jù)仍顯示D+T優(yōu)于單藥D。D+T組患者的4年和5年生存率分別為30%和28%，PFS率均為13%，顯示生存率趨于穩(wěn)定。瘤負(fù)荷小的患者（LDH正常者的5年生存率為45%，LDH正常且轉(zhuǎn)移臟器小于3個者的5年生存率為51%）OS最佳。在第5年時還有1例患者由PR轉(zhuǎn)為CR。此研究是迄今為止隨訪最長的一項研究，顯示患者可獲得超過5年的OS和PFS。
Pembrolizumab的長期隨訪也接近3年。一項Pembrolizumab對照Ipilimumab一線治療的研究（KEYNOTE-006）顯示，截止到2016年11月3日，中位隨訪33.9個月，Pembrolizumab組（兩周+3周兩個方案匯總）和Ipilimumab組的33個月的OS率分別為50%和39%，33個月的PFS率分別為31%和14%。ORR分別為42%和16%。兩組患者的中位療效持續(xù)時間均未達(dá)到，但兩組中各有68%和58%的患者療效持續(xù)時間超過30個月。有104例患者已完成2年的治療，98%均存活。治療結(jié)束9.7個月，大多數(shù)PD-1治療患者療效持續(xù)，在CR患者預(yù)計的PFS率為95%，PR者的為91%，SD者的為83%。上述研究初步顯示這些新型藥物可使部分患者獲得長期的生存，且耐受性良好。在接受靶向藥物治療的患者中，如何預(yù)測可能獲得長期生存的人群將是未來研究的方向。而在免疫治療的患者中，目前3年的隨訪結(jié)果令人振奮，我們期待更長的隨訪時間來確證免疫治療的優(yōu)勢。
來自我們的聲音
在本屆ASCO會議上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科共有4篇摘要被作為海報進(jìn)行展出，其中3項為黑色素瘤相關(guān)研究。來自中國的數(shù)據(jù)為全世界的黑色素瘤患者，尤其是肢端、黏膜來源的患者提供了診治的依據(jù)。
JS001（一種抗PD-1單抗）在晚期黑色素瘤與泌尿腫瘤患者中的Ⅰ期臨床研究結(jié)果被公布。該研究一共招募了36例患者（黑色素瘤22例，膀胱癌9例，腎癌5例）。采用傳統(tǒng)的3+3劑量遞增原則，分別接受每兩周一次的1 mg、3 mg、10 mg JS001靜脈滴注治療。未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）?？傮w客觀有效率為22%，其中1例肢端黑色素瘤腫瘤完全緩解。該研究是首個在我國黑色素瘤患者中開展的PD-1單抗的藥物研究，結(jié)合我國患者肢端、黏膜來源更為常見的特性，將會獲得更符合中國患者病情的數(shù)據(jù)。
另兩項報告分別報道了黏膜黑色素瘤的預(yù)后因子多因素分析和肢端黑色素瘤的全基因組測序結(jié)果。前者回顧性地分析了706例黏膜來源黑色素瘤患者的臨床特征與生存率的關(guān)系，結(jié)果顯示浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是總生存的獨立預(yù)后因素，浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是無疾病生存期的獨立預(yù)后因素。后者選取肢端黑色素瘤作為探索目標(biāo)，對14例樣本進(jìn)行基因組和轉(zhuǎn)錄組測序。在3例患者中發(fā)現(xiàn)了BRAF V28密碼子的新突變。此外，還確定了NRAS中的復(fù)發(fā)性非同義單核苷酸變體，以及編碼角蛋白相關(guān)蛋白（KRTAP4-7，KRTAP4-5）和粘蛋白（MUC2，MUC21）的基因。11例樣本中有4例存在復(fù)發(fā)性非編碼熱點突變。RNA測序數(shù)據(jù)分析顯示，有無潰瘍的患者之間轉(zhuǎn)錄組之間有顯著差異。這些差異可能將為后續(xù)的個體化治療提供依據(jù)。