Larotrectinib是第一個多種腫瘤口服靶向藥物，對于各年齡段及多種腫瘤患者的療效均較好。美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心David Hyman報告，在17個瘤種的晚期成人及兒童腫瘤患者中，Larotrectinib治療的緩解率高達(dá)76%，其中79%的患者開始治療12個月后療效仍持續(xù)存在。（摘要號LBA2501）

研究詳情

Larotrectinib是一種選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合蛋白抑制劑。TRK融合蛋白在常見腫瘤中的發(fā)生率為0.5%~1%，而在某些罕見腫瘤（唾液腺癌、某種少年乳腺癌、嬰兒型纖維肉瘤）中的發(fā)生率高達(dá)90%以上。

研究人員分析了3項正在進(jìn)行的、Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，共有55例攜帶TRK融合基因的患者（12例兒童，43例成人），均為局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，瘤種包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌，以及胃腸道腫瘤、黑色素瘤和肉瘤。

在首先入組的、罹患17種不同癌癥的50例患者中，有效率達(dá)到76%（38例）。其中3例不能手術(shù)的兒童肉瘤患者在應(yīng)用Larotrectinib后轉(zhuǎn)化為能夠進(jìn)行潛在治愈性的切除手術(shù)。研究的中位治療緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到，大多數(shù)患者的療效仍在持續(xù)。自用藥起12個月后，79%的有效患者仍無疾病進(jìn)展。截至研究結(jié)果發(fā)布，最長的治療緩解持續(xù)時間已達(dá)25個月。最常見的不良反應(yīng)包括疲勞、眩暈。尚無患者因不良反應(yīng)而停藥。研究者解釋Larotrectinib的唯一靶點為TRK，所以患者的耐受性很好。

Hyman介紹，1982年在結(jié)腸癌中首次發(fā)現(xiàn)TRK融合基因。目前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了50多種不同基因的融合。TRK融合是腫瘤發(fā)展的早期事件，并且在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中持續(xù)存在。TRK融合蛋白持續(xù)啟動，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號通路持續(xù)活化、腫瘤細(xì)胞不斷增殖。Larotrectinib治療攜帶TRK融合基因的腫瘤有矚目療效，應(yīng)建議晚期腫瘤患者行基因檢測以發(fā)現(xiàn)是否存在TRK融合基因。

研究評述

“TRK融合發(fā)生率很低，但它能在許多不同瘤種中出現(xiàn)。事實上，現(xiàn)在很難找到?jīng)]有TRK融合的腫瘤?！盚yman表示，“這個結(jié)果體現(xiàn)了精確治療的初心，根據(jù)基因突變類型來治療患者，而非腫瘤部位。如果Larotrectinib能夠獲批，將會成為第一個無年齡和瘤種限制的抗腫瘤藥物。”

雖然其他試驗也嘗試阻斷TRK及其他蛋白質(zhì)，但Larotrectinib是第一個選擇性阻斷TRK的抑制劑。這種特性使藥物在提高療效的同時減輕了不良反應(yīng)。2016年，美國FDA因其在兒童及成人腫瘤中的顯著療效，稱Larotrectinib為“突破性治療”藥物。ASCO專家Sumanta Kumar Pal稱Larotrectinib也許為罕見腫瘤的精準(zhǔn)治療指出了一條新的道路。

（編譯 張帆）