探索理想的維持治療

基于治療的反應(yīng)選擇維持治療的藥物是否給患者帶來生存獲益？

IFCT-GFPC-1101是一項法國多中心Ⅲ期臨床試驗，研究對象為Ⅳ期初治、表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）野生型、非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

研究方案為，試驗組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC組）方案，4周期無疾病進(jìn)展的患者根據(jù)吉西他濱的療效被隨機(jī)分為兩組，療效評價為疾病穩(wěn)定（SD）的患者用培美曲塞維持治療，完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者繼續(xù)用吉西他濱維持治療；對照組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療4周期后，若無疾病進(jìn)展則培美曲塞維持治療（PC組），主要研究終點為總生存期（OS）。

研究共納入72個中心的932例患者，允許無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組，但不允許聯(lián)用貝伐珠單抗或同期的放療。

研究結(jié)果顯示，GC組和PC組OS分別為10.8個月和10.4個月，校正后的風(fēng)險比（HR）為0.98（P=0.81）；森林圖提示無論是年齡、性別還是M1a/M1b以及有無腦轉(zhuǎn)移，兩組的OS均無統(tǒng)計學(xué)差異。GC組和PC組無疾病進(jìn)展期（PFS）和客觀有效率（ORR）也未觀察到統(tǒng)計學(xué)差異（PFS：4.9個月 vs 4.5個月，P=0.54；ORR：35.1% vs 33.8%）。

探索性分析提示，從完成四周期后進(jìn)入維持治療算起，GC組和PC組的PFS分別為4.6個月和3.6個月，OS分別為14.1個月和13.5個月，兩組中有客觀療效的患者與疾病穩(wěn)定的患者有相似的PFS和OS獲益。

雖然這是一個陰性的研究結(jié)果，對比標(biāo)準(zhǔn)的PARAMOUNT模式，根據(jù)吉西他濱的療效，同藥或者換用培美曲塞維持沒有給患者帶來更多的臨床獲益，但是，從另一個角度，用吉西他濱維持，效價比是否更好？值得我們思索。

多線治療中全程抑制VEGF，能否進(jìn)一步改善生存？

AvaALL是一項針對局部晚期和（或）晚期NSCLC，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展后，繼續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療的隨機(jī)、開放、對照的多中心Ⅲ期臨床研究，主要研究終點是OS期［即從第一次進(jìn)展（PD1）后隨機(jī)至死亡時間］，次要終點包括PD1后6、12、18個月的OS率，以及PFS期［即PD1后自隨機(jī)至第二次進(jìn)展（PD2，PFS2）及從PD2至第三次進(jìn)展（PD3，PFS3）的時間］。重要的入組標(biāo)準(zhǔn)包括：非鱗NSCLC患者需要一線4~6周期貝伐珠單抗＋含鉑雙藥方案治療且已完成≥2個周期的貝伐珠單抗維持治療，且僅入組經(jīng)治無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，排除了EGFR突變陽性患者。

研究共納入485例患者（ITT人群），由研究者選擇標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方案（SOC），按照1︰1隨機(jī)分組，研究組在后線SOC基礎(chǔ)上一直聯(lián)用貝伐珠單抗，對照組則永久停用。

研究結(jié)果顯示，研究組與對照組主要研究終點OS結(jié)果相當(dāng)，中位OS分別為11.86個月和10.22個月（P=0.1044）。次要研究終點方面，研究組與對照組PFS2無顯著性差異，分別為5.5個月和4.0個月（P=0.0573）；PFS3有顯著性差異，分別為4.0個月和2.6個月，HR為0.63（P=0.0045），TTP2和TTP3則兩組均有差異。OS亞組分析均未提示跨線聯(lián)用貝伐珠單抗更好。

安全性方面，聯(lián)用貝伐珠單抗導(dǎo)致相關(guān)的毒性增多，但并無新的不良事件發(fā)生。

雖然貝伐珠單抗多線治療的概念在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及乳腺癌中已被證實，但是本研究不支持在肺癌中采用貝伐珠單抗多線維持治療。后線聯(lián)用貝伐珠單抗雖可以延長PFS，改善有效率但不能延長患者的OS。另外，由于使用時間延長，藥物的毒性也增多。免疫治療時代的抗血管生成可能有新的發(fā)展，VEGF可以對免疫微環(huán)境有抑制，與抗PD-1/PD-L1治療聯(lián)合的臨床試驗正在進(jìn)行之中。

EGFR和ALK靶向治療

新的第二代EGFR-TKI閃亮登場

ARCHER 1050是一項對比二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Dacomitinib和一代TKI吉非替尼，治療一線晚期EGFR敏感突變NSCLC的隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗。主要研究終點是獨立評估委員會評估的無進(jìn)展生產(chǎn)［PFS（IR）］，次要研究終點是研究者評估的PFS、ORR和OS等。

研究共入組7個國家71個中心452例患者，隨機(jī)分為兩組接受Dacomitinib（Daco組）和吉非替尼（Gef組）治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者不能入組。其中，大約75%為亞裔，64%為非吸煙人群，僅EGFR 19 缺失和外顯子21 L858R突變陽性患者入組。

結(jié)果顯示，Daco組PFS（14.7個月）（IR）顯著優(yōu)于Gef組（9.2個月），HR為0.59（P<0.0001）；Daco組與Gef組研究者評估的PFS分別為16.6個月和11.0個月，HR為0.59（P<0.0001）。從亞組分析的森林圖上可以看到，亞裔人群、非吸煙者和女性使用Dacomitinib獲益更明顯。在ORR方面,兩組均達(dá)到70%以上，無統(tǒng)計學(xué)差異，但是持續(xù)反應(yīng)時間Daco組顯著長于Gef組，分別為14.8個月和8.3個月。兩組的OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

在副作用方面如腹瀉、皮疹和黏膜炎，Daco組比Gef組更常見，有更多的患者需要調(diào)整劑量。

本研究發(fā)現(xiàn)Dacomitinib在治療一線晚期EGFR敏感突變NSCLC中療效優(yōu)于吉非替尼，成為新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，更為關(guān)鍵的是這一研究提出了如何有效地組織序貫使用EGFR TKI的問題，更對三代TKI奧希替尼（osimertinib）的一線使用提出更高的要求。

聚焦腦轉(zhuǎn)移

AURA3是一項Ⅲ期隨機(jī)試驗，研究奧希替尼在經(jīng)一線EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M陽性晚期NSCLC患者中的療效，對照組是培美曲塞聯(lián)合鉑類化療。本次年會進(jìn)一步報告了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移對奧希替尼治療的反應(yīng)數(shù)據(jù)。

AURA3納入116例癥狀穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼組75例（27%），對照組41例（29%）。這個亞組分析的終點是由獨立評估委員會（BICR）評估的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ORR，持續(xù)反應(yīng)時間（DoR）和CNS PFS。對于基線存在≥1個可測量CNS轉(zhuǎn)移灶的患者中（46例），奧希替尼組 CNS 的ORR為70％（21/30），化療組為31％（5/16）（P=0.015）。

在CNS全分析集中，奧希替尼組CNS ORR為40％（30/75），化療組為17％（7/41）（P=0.014），兩組DoR分別為8.9個月和5.7個月，疾病控制率（DCR）分別為93%和63%。CNS全分析集中，奧希替尼的CNS PFS顯著優(yōu)于化療組（11.7個月 vs 5.6個月，HR=0.32；P=0.004）。另外，本項研究納入7例軟腦膜轉(zhuǎn)移患者，其中4例軟腦膜病灶接受奧希替尼治療后得到緩解，2例完全緩解（CR），2例部分緩解（PR）。

2016年世界肺癌大會（WCLC）報道的Ⅱ期研究AURA extension和AURA2的合并分析中，奧希替尼的CNS的緩解率為54%，而在本次ASCO的報道中再創(chuàng)新高。本項研究結(jié)果和BLOOM的結(jié)果一致，奧希替尼對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移起效快而且持久，對腦膜轉(zhuǎn)移也有不錯的療效。這樣，一代EGFR-TKI治療疾病進(jìn)展后的治療選擇以及CNS放療的角色值得思考，有了AURA3的結(jié)果，對于這種存在T790M陽性的患者即使出現(xiàn)腦進(jìn)展，可以先采用奧希替尼治療，延遲局部CNS的放療的策略可能更優(yōu)。

針對另一個常見的靶點ALK，既往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的一線克唑替尼治療后CNS是常見的復(fù)發(fā)部位，肖（Alice Shaw）教授公布了來自全球的ALEX研究結(jié)果。這是一項隨機(jī)對照、開放、多中心Ⅲ期臨床研究，比較Alectinib對比克唑替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期ALK＋NSCLC患者的療效和安全性。

研究共納入286例患者，其中無癥狀的腦轉(zhuǎn)移兩組分別有58例（38%）和64例（42%）。主要終點為研究者評估的PFS，次要終點包括獨立審查委員會（IRC）評估的PFS，IRC評估CNS進(jìn)展時間（TTP），ORR、OS和安全性。

研究結(jié)果提示，相比克唑替尼，Alectinib降低疾病進(jìn)展風(fēng)險達(dá)53％（HR=0.47，P＜0.0001）；Alectinib組中位PFS未達(dá)到，克唑替尼組的為11.1個月。次要終點IRC評估的中位PFS，Alectinib組和克唑替尼分別為25.7個月和10.4個月（P<0.0001）。與J-ALEX一致，無論基線是否存在CNS轉(zhuǎn)移，Alectinib顯著降低了顱內(nèi)進(jìn)展的風(fēng)險（HR=0.16，P<0.0001）。兩組的OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

在3/4級不良反應(yīng)方面，Alectinib比克唑替尼發(fā)生率更低。

Alectinib最大的亮點是PFS居然至少在25個月以上，創(chuàng)造了晚期肺癌治療前所未有的歷史，對腦轉(zhuǎn)移也有很好的療效，印象特別深刻的是生存曲線在12個月之后的無進(jìn)展平臺。后來者要預(yù)逾越是很困難的。

（轉(zhuǎn)載自中國醫(yī)學(xué)論壇報）