結(jié)腸癌輔助治療：是時候改變了嗎？

自從2004年起，6個月的含奧沙利鉑的FOLFOX方案被確立為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療模式，已經(jīng)十余年了。Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療領(lǐng)域并未發(fā)生重大進(jìn)展，盡管之后有XELOX方案的加盟、有在70歲以上老年人是否需要奧沙利鉑的討論、有各種基因分型用于輔助化療人群篩選/療效預(yù)測的探索（如Oncotype Dx，ColoPrint，MMR基因狀態(tài)）等，但這些方面的進(jìn)展甚微。

今年的ASCO大會上，腸癌輔助化療領(lǐng)域發(fā)布了一項重磅級研究，IDEA（International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy）研究。其能入選2017 ASCO全體大會，并作為LBA 1號研究進(jìn)行口頭報告，IDEA的地位可見一斑，稱之為萬眾矚目也不足為過。一般來說ASCO每年會挑選最重要的四個研究在全體大會上進(jìn)行口頭報告交流（編號分別為LBA 1~LBA 4），并針對每一個LBA研究進(jìn)行為期30分鐘的專題討論，因為這些入選全體大會口頭匯報的研究，是ASCO認(rèn)為該年度最重要的、極有可能改變臨床實踐的研究。IDEA研究很有可能為近13年來未曾有過重大改變的Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療格局帶來重大變革。

IDEA研究旨在比較Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療，含奧沙利鉑方案（FOLFOX或XELOX），3個月療程對比目前的金標(biāo)準(zhǔn)6個月療程，主要終點為DFS的非劣效性，2007年6月至2015年12月，一共入組了12個國家的12834例患者，分別是參加了6個獨立的隨機(jī)對照Ⅲ期研究［SCOT，TOSCA，Alliance/SWOG 80702，IDEA France（GERCOR/PRODIGE），ACHIEVE，HORG］。在結(jié)直腸癌的口頭報告專場，還專門安排了IDEA中的三個獨立研究進(jìn)行大會口頭匯報，分別是英荷兩國的SCOT（摘要3502）、意大利的TOSCA（摘要3501）和法國的IDEA（摘要3500），從已經(jīng)公布的三個摘要的基本信息看，有意思的是這三個研究結(jié)論不甚一致（表1）。

IDEA研究結(jié)果為結(jié)腸癌患者迎來了個體化輔助化療的新時代。盡管研究總體非劣效的終點并未達(dá)到，但根據(jù)危險分層，低危Ⅲ期（T1～3N1），3個月的含奧沙利鉑方案輔助化療不劣于6個月的；而高危Ⅲ期（T4或N2），3個月方案還是劣于6個月的，還是應(yīng)該維持目前的6個月標(biāo)準(zhǔn)方案。從臨床角度分析，IDEA研究提示，根據(jù)患者危險度分層為患者進(jìn)行個體化治療在理論上具有可行性。在大會上研究者對IDEA研究的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了討論，希望能夠?qū)⒔y(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)有機(jī)結(jié)合，盡量在患者生存受損程度降到最低的基礎(chǔ)上減少患者毒性作用，節(jié)約社會資源。最后達(dá)成了一致結(jié)論：將結(jié)腸癌患者分為低危組和高危組，低危組采用3個月化療作為一般原則。然而輔助治療還與患者自身因素有關(guān)，包括患者治療意愿與耐受性等，低危組中若患者治療意愿較強(qiáng)、耐受性較好仍然可以采用6個月化療方案；高危組患者選擇6個月化療方案仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，若高危組患者耐受性較差，6個月化療方案期間出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，可以適當(dāng)減少化療時限?？傊?，IDEA研究的發(fā)布進(jìn)一步推動了Ⅲ期結(jié)腸癌基于“危險度+耐受性+治療意愿”的個體化輔助治療新模式在臨床實踐中的應(yīng)用，未來有望改變結(jié)直腸癌新輔助化療的治療格局。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在早期結(jié)直腸癌的應(yīng)用

目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)是大勢所趨。mCRC和輔助化療的進(jìn)展都在“精細(xì)化、精準(zhǔn)化”，如何尋找、探索各種生物標(biāo)志物來更好地指導(dǎo)臨床治療，是與臨床實踐緊密相關(guān)的話題，相當(dāng)具有臨床意義。

本次大會有多項研究探討了結(jié)直腸癌的分子特征共識分型（CMS）對于早期結(jié)直腸癌患者預(yù)后和療效預(yù)測的指導(dǎo)價值（摘要3509、3514、3515）。其中摘要3509通過NanoString分析方法對PETACC-8?、笃谘芯恐泄?779例患者進(jìn)行了CMS分子分型，并以此為基礎(chǔ)探討了4種CMS分型患者在臨床病理特征、基因突變狀態(tài)、預(yù)后以及對不同治療方案療效方面的差異。該研究的主要結(jié)論如下：結(jié)直腸癌患者的CMS分型具有獨特的臨床和分子特征；CMS4型Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預(yù)后普遍較差；在CMS4型患者中，Marisa C4亞型的預(yù)后具有明顯差異；CMS1型以及Marisa C2和C6患者亞型呈現(xiàn)對于西妥昔單抗治療不敏感的趨勢。這些發(fā)現(xiàn)對于早期結(jié)直腸的診斷和治療有重要的指導(dǎo)價值。

前幾年，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和液體活檢中已經(jīng)出現(xiàn)了ctDNA的概念，ctDNA在肺癌領(lǐng)域已經(jīng)呈現(xiàn)了較好的研究結(jié)果。今年ASCO上循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的探索也收獲頗豐。有一項研究（摘要3521）探索了ctDNA在指導(dǎo)局部晚期結(jié)直腸癌輔助治療方面的價值，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者治療后ctDNA陽性與患者的RFS呈正相關(guān)。另外一項研究討論ctDNA預(yù)測接受肝轉(zhuǎn)移灶切除后晚期結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)以及檢測微小病灶的作用（摘要3522），同樣發(fā)現(xiàn)ctDNA狀態(tài)與患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險具有顯著相關(guān)性。這些研究帶給我們以下思考，ctDNA是結(jié)直腸癌患者的一個重要的生物標(biāo)志物，它能否成為監(jiān)測患者疾病復(fù)發(fā)的一項重要指標(biāo)呢？它在結(jié)直腸癌患者的輔助治療決策方面有無指導(dǎo)意義？這些還有待更多研究數(shù)據(jù)和結(jié)果來回答。 

局部進(jìn)展期直腸癌的治療新思路

中低位直腸癌新輔助治療的問題也是本次大會的一大亮點,術(shù)前全程新輔助治療（TNT）的概念得到進(jìn)一步深化。MSKCC研究（摘要3519）報告中包含了大量的數(shù)據(jù)樣本量，對前期幾十年的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總，超過幾百例患者入組接受全程新輔助治療，研究結(jié)果頗為可觀。與常規(guī)治療相比，接受TNT患者的疾病緩解率明顯提高（36.0%　vs　20.6%），且提高了因疾病完全緩解而免于手術(shù)治療的患者比例（21.8%　vs　5.9%）。研究提示，全程新輔助治療有望成為中低位直腸癌的新治療模式，但是關(guān)于TNT的具體方案選擇、劑量和持續(xù)時間還有待進(jìn)行更多的探索。

針對腹腔鏡在中低位直腸癌患者中應(yīng)用的COREAN研究（摘要3518，表2）引發(fā)了多方關(guān)注。前期已經(jīng)開展了4～5項比較腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)療效的隨機(jī)對照研究，本次會議韓國報道了去年患者的隨訪情況。從遠(yuǎn)期治療效果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組與開放手術(shù)組進(jìn)行比較，在OS和DFS方面均無明顯差異性，該研究結(jié)果可能與良好的手術(shù)質(zhì)量控制因素有關(guān)。

本次ASCO的poster報告中，華西王自強(qiáng)教授針對中低位直腸癌患者開展對比單純手術(shù)治療和術(shù)前新輔助化療療效的研究（摘要3527）發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助化療能夠改善高危直腸癌患者的OS率（82% vs 70%）,但這兩者在低風(fēng)險人群中無顯著差異。該研究提示我們，針對轉(zhuǎn)移高風(fēng)險患者，采用全程新輔助治療在患者耐受性、新輔助治療完成率、控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及改善患者生存等方面前景廣闊，相信未來會不斷開展更多相關(guān)的前瞻性研究以證實。