近期，兩項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評估了Ixazomib（一類口服蛋白酶體抑制劑）聯(lián)合來那度胺和地塞米松序貫Ixazomib單藥維持對于未行干細胞移植的初診多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的療效。結(jié)果顯示，Ixazomib聯(lián)合來那度胺/地塞米松以及序貫Ixazomib單藥維持用于治療初診MM有潛在的可能性，該療法使得患者在持續(xù)治療的同時獲得深度緩解。Ixazomib的療效和安全性，加上其作為一種完全口服制劑，能夠潛在地減輕患者的生活負擔，并有助于患者持續(xù)治療。目前，Ixazomib尚未被批準用于治療初診MM患者或用于維持治療階段。（2017年EHA會議. 摘要號S408; S780）

每周一次方案

梅奧診所的Shaji Kumar報告，在Ⅰ/Ⅱ期試驗研究（摘要號S408）中，初診MM患者接受每周一次口服Ixazomib（Ⅰ期研究中的劑量為1.68~3.95 mg/m2；Ⅱ期中的為4.0 mg）聯(lián)合來那度胺、地塞米松的誘導治療，最多接受12個誘導周期（28天為1個周期）。

在65例入組患者中，有42例患者持續(xù)接受治療，沒有早期退出轉(zhuǎn)而接受干細胞移植。初始治療后，25例患者繼續(xù)接受誘導期能耐受的最大劑量進行Ixazomib單藥治療，直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。

結(jié)果顯示：未接受干細胞移植并在誘導期接受Ixazomib聯(lián)合來那度胺、地塞米松治療的患者獲得了較高的緩解率。

在55.2個月的中位隨訪中，確定的總緩解率為80%，其中完全緩解（CR）率合并非常好的部分緩解（VGPR）率為63%，CR率為32%。在達到CR或嚴格意義上的CR且接受微小殘留?。∕RD）評價的患者中，6/7例（86%）為NRD陰性。

患者的中位無進展生存期（PFS）為29.4個月。在中位隨訪55.2個月時，中位總體生存期（OS）仍未達到；預(yù)計的4年OS率為82%。

接受完整的12個周期的來那度胺聯(lián)合地塞米松誘導治療后，25例患者繼續(xù)接受Ixazomib單藥維持治療。一些接受Ixazomib單藥維持治療的患者提高了深度緩解率，32%的患者在維持治療期提高了緩解率。

86%的患者出現(xiàn)>3級的不良反應(yīng)事件；52%的患者出現(xiàn)了嚴重不良反應(yīng)事件。最常見的>3級的不良反應(yīng)事件為中性粒細胞減少、血小板減少、腹瀉、背痛、嘔吐、皮疹、爆發(fā)性疹病、周圍神經(jīng)病和惡心。研究中有2例患者死亡，其中1例與治療相關(guān)，死于呼吸道合胞病毒肺炎。

最常見的>3級不良事件及藥物相關(guān)不良反應(yīng)（包括中性粒細胞減少、血小板減少、背痛、皮疹及爆發(fā)性疹?。缀蹙霈F(xiàn)于誘導期。維持期的不良反應(yīng)小于誘導期的。

Kumar表示：“越來越多的證據(jù)表明長期治療可以改善臨床療效。該項Ⅰ/Ⅱ期試驗重點關(guān)注初診MM患者的連續(xù)治療。數(shù)據(jù)顯示Ixazomib單藥治療使患者獲得了深度緩解，使中位PFS超過了2年。我們?nèi)匀恢铝τ谠谠撗芯康木S持階段收集更多的Ixazomib數(shù)據(jù)。”

每周兩次方案

在Ⅰ/Ⅱ期試驗研究（摘要號S780）中，美國Dana-Farber癌癥研究所的Deborah Berg介紹，患者接受每周兩次口服Ixazomib（3 mg或3.7 mg）聯(lián)合來那度胺、地塞米松的誘導治療，至最多接受16個誘導周期（21天為1個周期），序貫每周兩次Ixazomib（最大耐受劑量）單藥維持治療。在64例入組的患者中，有41例患者持續(xù)接受治療，沒有早期退出轉(zhuǎn)而接受干細胞移植。

結(jié)果顯示，未接受干細胞移植并在誘導期接受每周2次Ixazomib聯(lián)合來那度胺、地塞米松治療的患者獲得了深度緩解。

中位隨訪47個月，患者的總緩解率為92%，CR+VGPR率為69%，CR率為31%。在達到CR或嚴格意義上的CR且接受MRD評價的患者中，8/9例（89%）為MRD陰性。

患者的中位PFS為24.9個月，中位OS尚未達到，預(yù)計的3年OS率為86%。

完成誘導治療后，18例患者繼續(xù)接受每周2次的Ixazomib單藥維持治療。維持治療期患者治療周期的中位數(shù)為31.5個。22%的患者在維持期提高了緩解率。

85%的患者出現(xiàn)≥3級的不良反應(yīng)事件，54%的患者出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)事件。最常見的≥3級的不良反應(yīng)事件包括皮疹、爆發(fā)性疹病、高血糖癥、周圍神經(jīng)病、外周水腫、血小板減少和中性粒細胞減少。研究中出現(xiàn)1例治療相關(guān)性死亡，死于心臟呼吸驟停。

44%的患者在接受17個周期及以上的維持治療后出現(xiàn)了≥3級的不良反應(yīng)事件及藥物不良反應(yīng)。最常見的≥3級的不良反應(yīng)事件及藥物不良反應(yīng)包括高血糖癥、皮疹、爆發(fā)性疹病、腹瀉、嘔吐、周圍神經(jīng)病、惡心及中性粒細胞減少。

Richardson表示：“增加Ixazomib至雙聯(lián)療法中已被證明能夠充分增加初診MM的療效。在Ⅰ/Ⅱ期試驗中，每周兩次Ixazomib聯(lián)合來那度胺、地塞米松方案治療初診MM患者不僅獲得高質(zhì)量的緩解，而且促使未移植患者獲得了深度緩解。此外，使用該全程口服藥物治療達到成功誘導/緩解后，患者繼續(xù)接受Ixazomib單藥進行序貫維持治療可獲得長遠的臨床獲益。”

（編譯 張會勤 審校 王化泉）