在第19屆ESMO世界胃腸腫瘤（WCGC）大會上，與會專家對晚期胃癌的治療進行了討論。專家表示，近年來隨著新藥出現(xiàn)，胃癌治療策略發(fā)生了改變，盡管需要更多的研究進一步探討，但已能從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中得出一些明確的結(jié)論。比如：使用血管生成抑制劑或檢查點抑制劑治療胃癌患者時，應(yīng)充分考慮腫瘤的抗原特性以及腫瘤負荷?？v觀人類表皮生長因子受體2（HER2）抑制劑、抗腫瘤干細胞療法、血管生成抑制劑和檢查點抑制劑的發(fā)展和應(yīng)用，大家認為：胃癌存在高度的異質(zhì)性，其個體化治療的時代正在來臨。

抗HER2治療：曲妥珠單抗

大會上，首先由西班牙瓦倫西亞大學的Andrés Cervantes進行匯報，他闡述了HER2通路的作用機制，并指出：在晚期胃癌一線治療中，曲妥珠單抗是迄今為止唯一一個獲得成功的靶向藥物。他解釋道，多數(shù)臨床試驗中的一線化療聯(lián)合靶向藥物后未能提高患者的中位總生存期，甚至在有些研究中，其結(jié)果比單純化療更差。

此外，Cervantes強調(diào)：“我們在乳腺癌中得到的數(shù)據(jù)在胃癌中不能被完全復制。”這其中包括關(guān)于拉帕替尼和T-DM1的研究。其原因為胃癌與乳腺癌的生物學行為截然不同，且耐藥機制多樣化。

在晚期胃癌的治療中，對曲妥珠單抗耐藥和對其他抗HER2藥物耐藥的可能機制包括：同時伴隨HER3和/或表皮生長因子受體的擴增，MET和HER3的異二聚化的擴增，HER3突變以及成纖維細胞生長因子受體自分泌環(huán)。因此，Cervantes建議，所有晚期胃癌患者在使用抗HER2治療前需考慮HER2擴增的情況。他認為，對于HER2擴增的胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑/氟尿嘧啶或卡培他濱一線治療可以改善胃癌患者的預(yù)后，盡管曲妥珠單抗在圍手術(shù)期或輔助治療中的作用仍在研究中。 

血管生成抑制劑

隨后，美國紐約紀念斯隆凱特林癌癥中心的Yelena Y. Janjigian匯報了血管生成抑制劑在轉(zhuǎn)移性胃癌中的潛在作用。她指出，就血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑而言，貝伐珠單抗臨床研究的最終結(jié)果為陰性，該結(jié)果不支持貝伐珠單抗用于食管癌和胃腺癌的治療。

相比之下，另一個直接作用于VEGF受體2（VEGF-R2）的單克隆抗體，雷莫蘆單抗已獲得美國FDA的批準，用于晚期胃癌的二線治療。

然而，在Ⅲ期研究REGARD中，與安慰劑組聯(lián)合標準治療相比，雷莫蘆單抗組患者的中位總生存期與中位疾病無進展期分別僅延長了1.4個月和0.8個月。雷莫蘆單抗組患者的中位生存期為5.2個月，提示若選對患者，雷莫蘆單抗治療將會有效。在RAINBOW研究中，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇較紫杉醇單藥能顯著延長患者總生存期2.3個月，且無進展生存期和有效率也得到顯著改善。

雖然研究中不良反應(yīng)的發(fā)生率如預(yù)期所想，但Janjigian特別指出：近期接受過支架置入術(shù)或放置飼管的患者，應(yīng)避免使用雷莫蘆單抗，這樣可降低穿孔的風險。

她繼續(xù)談到，VEGF-R2抑制劑與其他生物制劑的聯(lián)合治療方案將會在腫瘤治療領(lǐng)域逐步展開，盡管目前一些數(shù)據(jù)可能尚不成熟。VEGF-R2抑制劑在生物學領(lǐng)域中至關(guān)重要，例如雷莫蘆單抗有潛力聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期胃癌的二線治療。可靠的生物標志物可以幫助鑒別出對治療更敏感的患者，人們?nèi)栽诘却啄J單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的結(jié)果。

Janjigian總結(jié)表示，目前已有證據(jù)表明，雷莫蘆單抗聯(lián)合Pembrolizumab或者聯(lián)合曲妥珠單抗在晚期胃癌的一線治療和二線治療中均能取得療效。

免疫檢查點抑制劑

日本東京國立癌癥中心醫(yī)院胃腸科的Kohei Shitara就免疫檢查點抑制劑在胃癌中的作用做了匯報。

他指出，根據(jù)在亞洲患者中開展的Ⅲ期臨床研究ATTACTION-2結(jié)果，在標準治療后繼續(xù)給予Nivolumab，可以使胃癌患者生存獲益，并且耐受性良好。KEYNOTE-059研究也證實了這一結(jié)果，當檢查點抑制劑Pembrolizumab用作三線或三線以上治療非亞裔胃癌患者時，也觀察到類似的有效率和生存改善。目前包括KEYNOTE-062，CheckMate-649，ONO-4538-37和JAVELIN Gastric 100在內(nèi)的關(guān)于檢查點抑制劑的試驗正在進行，這些研究旨在評估檢查點抑制劑、及其聯(lián)合化療或其他治療方案在胃癌治療中的最佳時機。

迄今為止，較為明確的是，腫瘤患者對檢查點抑制劑的應(yīng)答與腫瘤負荷、高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、某些病原體感染、PD-L1的表達水平高、免疫弱表達、肺部及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及LDH的低水平相關(guān)。相反，治療無效可能與肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移、LDH水平高、腫瘤負荷高、一系列協(xié)同抑制和共刺激腫瘤因子的高表達、較強的免疫水平、以及低水平的炎癥相關(guān)。

那么問題來了，對檢查點抑制劑無應(yīng)答的患者，該如何改善他們的生存。為此，許多研究正在嘗試將PD-1/PD-L1與其他多種方法相結(jié)合。例如：基于臨床前的研究結(jié)果，有研究認為化療可能會刺激免疫反應(yīng)，并減少腫瘤負荷，從而增強抗PD-1的療效。

Shitara指出，人們應(yīng)借鑒免疫藥物在結(jié)直腸癌中的治療經(jīng)驗。目前的研究已證實Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌的后線治療中具有一定的療效，應(yīng)該成為標準治療。他強調(diào)：不是所有的胃癌都是一樣的，在不久的將來有望做到根據(jù)患者不同的免疫特點來實現(xiàn)免疫治療的個體化。

聚焦腫瘤干細胞療法

法國巴黎喬治-蓬皮杜醫(yī)院的Julien Taieb主要闡述了腫瘤干細胞在胃癌中的作用，指出腫瘤干細胞具有自我分化和自我更新的“雙重能力”。腫瘤干細胞不僅對腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，也可以影響腫瘤的治療耐藥和播散轉(zhuǎn)移。

Taieb認為，腫瘤干細胞具有高度致瘤性，從根本上說，腫瘤干細胞是腫瘤持續(xù)惡性生長的原因，是轉(zhuǎn)移的驅(qū)動因素，并且對化療、放療以及現(xiàn)有靶向治療具有很強的抵抗性。由于細胞的異質(zhì)性以及持續(xù)存在的基因突變，缺乏特異性的表面標志以開發(fā)單克隆抗體，因此，目前靶向治療腫瘤干細胞頗具挑戰(zhàn)性。

Taieb提到，信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）在腫瘤表達中失調(diào)，且與癌細胞的干性相關(guān)，可能是一個很好的治療靶點。但針對STAT3的靶向治療仍困難重重。既往研究證實，STAT3抑制劑由于膜通透性較差和藥代動力學較弱，表現(xiàn)出相當大的神經(jīng)毒性。BBI-608是新一代口服藥物，能夠抑制腫瘤干細胞并不傷害正常組織干細胞。該藥物直接抑制STAT3，已在胃癌和食管癌患者的治療中表現(xiàn)出了鼓舞人心的抗癌活性，目前正在研究其與紫杉醇聯(lián)合治療的療效。

優(yōu)先采用何種治療方法？

在最后的討論中，大會主席David Cunningham拋出問題，在治療過程中是該優(yōu)先選擇血管生成抑制劑還是選擇免疫檢查點抑制劑？

Janjigian對該問題作了簡要回答。她認為，該問題的核心在于進行治療決策時是選擇單一治療還是聯(lián)合治療，同時要根據(jù)患者個體特征進行選擇。對于MSI這類患者而言，應(yīng)該早在一線治療時就明確MSI狀態(tài)，并且在二線治療中就可以選擇Pembrolizumab或其他檢查點抑制劑。當然，對于多數(shù)患者而言，在接受二線治療時，由于其腫瘤負荷較大，此時如果選擇VEGF抑制劑聯(lián)合化療，可以更快地減輕患者癥狀并改善生活質(zhì)量。

（編譯 何昕  審校 項曉軍 熊建萍）