法國(guó)研究者Gaudy-Marqueste等報(bào)告的研究顯示，在合并腦轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤患者中，伽馬刀聯(lián)合靶向治療（TT）和（或）免疫治療（IT）使患者獲得了前所未有的生存獲益。（Eur J Cancer. 2017; 84: 44-54.）

TT和IT可顯著改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（MM）患者的生存期。然而，它們對(duì)腦轉(zhuǎn)移（BM）的療效仍不清楚。

在該項(xiàng)對(duì)伴腦轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤患者開展的回顧性分析中，所有患者均在2010~2015年對(duì)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移首先接受了伽馬刀治療，隨后接受了BRAF抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合MEK抑制劑治療和抗PD-1治療。根據(jù)預(yù)后因素及治療因素分析首次伽馬刀治療后的生存情況。

179例患者均在新發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)首先進(jìn)行了伽馬刀治療，109例接受了IT或TT治療。接受IT或TT治療組與未接受IT或TT治療組患者的中位生存時(shí)間分別為10.95個(gè)月和2.29個(gè)月（P<0.001）。接受后續(xù)IT或TT治療組患者的1年和2年生存率分別為49.5%和27.4%。

首發(fā)單個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶組患者的中位生存期為14.46個(gè)月，1年和2年生存率分別為66.7%和43.4%；2~3個(gè)腦移病灶組患者的中位生存期為8.85個(gè)月，1年和2年生存率分別為46.4%和31%；>3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶組患者的中位生存期為7.25個(gè)月，1年和2年生存率分別為37.2%和11.9%。

多變量分析證實(shí)，TT治療和IT治療能顯著改善首次伽馬刀治療后的生存期。在接受抗PD-1治療的BRAF野生型患者中，或接受BRAF抑制劑及抗PD-1治療的BRAF突變的患者中，均觀察到伽馬刀治療后有最好的生存期（分別為12.26個(gè)月和14.82個(gè)月）。

（編譯 李丹丹 審校 張曉實(shí)）

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 張曉實(shí)教授述評(píng)：

晚期黑色素瘤容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。初診時(shí)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%，2年內(nèi)上升到60%，Ⅳ期黑色素瘤尸檢后發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)75%。腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后取決于KPS評(píng)分和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目。例如：如果KPS評(píng)分<70%，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目大于3個(gè)，患者中位生存時(shí)間為3.4個(gè)月；如果KPS為90%~100%，僅1個(gè)轉(zhuǎn)移灶，患者中位生存時(shí)間則為13.2個(gè)月。單純放療或放療聯(lián)合替莫唑胺等化療藥物不能改善OS。

BRAF抑制劑和PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)黑色素瘤顱外轉(zhuǎn)移灶有效，但BRAF抑制劑和抗體均不能通過正常的血腦屏障，腦轉(zhuǎn)移后血-腦屏障開放，上述藥物能否提高腫瘤控制率和改善黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后成為研究熱點(diǎn)。

對(duì)BRAF V600突變患者而言，BREAK-MB研究觀察到BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼單藥一線治療74例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)病灶有效率為39%，DCR為81%。治療65例放療失敗患者的顱內(nèi)病灶ORR為31%，DCR為89%。COMBI-MB研究觀察了達(dá)拉菲尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療腦轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

患者被分為4組，隊(duì)列A：BRAF V600E突變，初治，PS評(píng)分0~1分；隊(duì)列B：BRAF V600E突變，既往局部治療失敗，PS評(píng)分0~1分；隊(duì)列C：BRAF V600D/K/R，PS評(píng)分0~1分，初治或局部治療失敗均可；隊(duì)列D：BRAF V600E/D/K/R，PS評(píng)分0~2分，初治或局部治療失敗均可。隊(duì)列A入組76例，顱內(nèi)病灶ORR為58%，DCR為78%。隊(duì)列B入組16例，顱內(nèi)病灶ORR 為56%，DCR為78%。隊(duì)列C入組16例，顱內(nèi)病灶ORR為44%，DCR為75%。隊(duì)列D入組17例，顱內(nèi)病灶ORR為59%，DCR為82%。

盡管抗體不能通過血腦屏障，但活化的T淋巴細(xì)胞能通過血-腦屏障。Checkmate 204研究觀察了PD-1抗體Nivolumab（O）聯(lián)合CTLA-4抗體Ipilimumab（I）治療腦轉(zhuǎn)移的價(jià)值。入組條件包括1個(gè)以上未治療過的腦轉(zhuǎn)移灶，或既往放射外科治療的病灶數(shù)小于4個(gè)，不限制是否BRAF抑制劑失敗，O1-I3方案治療。入組109例，可評(píng)價(jià)75例。顱內(nèi)病灶和顱外病灶應(yīng)答率相當(dāng)，顱內(nèi)病灶ORR和DCR分別為55%和60%，顱外病灶ORR和DCR分別為49%和52%。上述結(jié)果說明BRAF抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑均可有效治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移。

該回顧性研究進(jìn)一步證實(shí)放療序貫BRAF抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是有效的，并且可能改善OS。研究者將179例患者分為四組，分別為單純免疫治療組、單純靶向治療組、靶向治療序貫免疫治療組和未接受后續(xù)治療組，4組的12個(gè)月生存率分別為54.5%、35.3%、58.1%和20.7%；24個(gè)月的生存率分別為54.5%、13.8%、38.7%和8.8%。

單純免疫治療組在12個(gè)月以后顯示了最佳的生存獲益，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過靶向治療序貫免疫治療組。對(duì)單純免疫治療組進(jìn)一步分析可以看出，抗CTLA-4及抗PD-1雙抗體聯(lián)用可使患者獲得最佳生存受益，但上述結(jié)果并未考慮BRAF狀態(tài)。研究者進(jìn)一步分析了患者的BRAF狀態(tài)，其中105例為BRAF V600突變患者，68例為BRAF野生型患者。

對(duì)于BRAF突變的患者，MAP抑制劑后續(xù)加上免疫檢查點(diǎn)抑制劑可使其中位OS達(dá)到14.82個(gè)月。而對(duì)于BRAF野生型患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑使其顯著獲益，其中單用PD-1抗體組的中位OS為12.26個(gè)月，而抗CTLA-4及抗PD-1雙抗體聯(lián)用進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者的生存期，中位OS達(dá)到了14.07個(gè)月。

上述結(jié)果提示，在合并腦轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤患者中，伽馬刀聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑或MAP激酶抑制劑使患者獲得了前所未有的生存獲益，并再一次證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的長(zhǎng)效性特點(diǎn)。