美國MD安德森癌癥中心Wei等報告的研究提示，抗CTLA-4和抗PD-1免疫阻斷所激發(fā)的免疫效應(yīng)各具不同的細胞機制。（Cell. 2017年8月9日在線版）
免疫檢查點抑制劑（ICB）在部分患者中可產(chǎn)生持續(xù)的抑瘤效應(yīng)，但目前尚缺乏對于其潛在機制的深入了解。研究團隊采用質(zhì)譜流式細胞技術(shù)，對黑色素瘤患者及黑色素瘤小鼠模型中浸潤至腫瘤微環(huán)境的免疫細胞進行了單細胞多參數(shù)檢測。

結(jié)果顯示，PD-1抗體主要誘導(dǎo)特異性的耗竭型CD8陽性T細胞亞群的擴增；而CTLA-4抗體在誘導(dǎo)耗竭型CD8陽性T細胞亞群擴增的同時，還可誘導(dǎo)ICOS+Th1樣的CD4陽性T細胞亞群擴增。

（編譯 李婧婧 審校 張曉實）

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 張曉實教授述評：
2011年4月，美國FDA批準CTLA-4特異性抗體Ipilimumab治療晚期黑色素瘤，Ipilimumab成為第一個上市的免疫檢查點抑制劑。2014年，日本和美國相繼批準PD-1特異性抗體Nivolumab和Pembrolizumab上市。2016年6月，美國批準PD-L1特異性抗體Atezolizumab上市。2017年美國還批準PD-L1抗體Avelumab和Durvalumab上市。
迄今為止，PD-1和PD-L1抗體獲得的適應(yīng)證包括晚期黑色素瘤、頭頸鱗癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、默克爾細胞癌和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）實體瘤，而CTLA-4抗體Ipilimumab的適應(yīng)證僅為晚期黑色素瘤和高危復(fù)發(fā)黑色素瘤。與PD-1抗體相比，Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的有效率低，免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高。人們不禁要問，CTLA-4抗體有可能被PD-1/PD-L1抗體取代嗎？
該研究中研究者觀察到PD-1抗體主要誘導(dǎo)特異性的耗竭型CD8陽性T細胞亞群的擴增，而CTLA-4抗體在誘導(dǎo)耗竭型CD8陽性T細胞亞群擴增的同時，還可誘導(dǎo)ICOS+Th1樣的CD4陽性T細胞亞群擴增。既往觀察到CTLA-4抗體還抑制Treg細胞和MDSC，促進T細胞浸潤腫瘤組織，調(diào)節(jié)免疫記憶等。
該研究和既往關(guān)于CTLA-4抗體的研究提示，與PD-1/PD-L1抗體相比，Ipilimumab獨特的臨床價值體將體現(xiàn)在兩方面：致敏性和長效性。
第一，致敏性。致敏性指CTLA-4 抗體改變機體免疫應(yīng)答狀態(tài)，從而提高其他治療的有效性。例如：Ipilimumab單藥有效率不如PD-1抗體，但Ipilimumab聯(lián)合PD-1抗體治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、MSI-H結(jié)腸癌均提高有效率。再如，放療的遠隔效應(yīng)（Abscopal effect）指放療導(dǎo)致遠離放射野的腫瘤被控制，單純放療的遠隔效應(yīng)發(fā)生率低于5%。如果放療誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生免疫原性壞死，而Ipilimumab改善抗原遞呈效率，放療聯(lián)合Ipilimumab相當于制備腫瘤“原位疫苗”，從而可能顯著提高放療“遠隔效應(yīng)”的發(fā)生率?；仡櫺匝芯坑^察到Ipilimumab和PD-1抗體均提高放射治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的有效率。驗證Ipilimumab是否促進放療遠隔效應(yīng)的前瞻性研究正在進行中。此外，初步研究顯示Ipilimumab提高肝動脈栓塞化療治療肝細胞癌的有效性。目前未能證實 CTLA-4抗體能使PD-L1抗體致敏。
第二，長效性。傳染病預(yù)防接種的經(jīng)驗提示免疫應(yīng)答可以長期控制疾病。動物實驗提示，免疫長效性與下列因素有關(guān)：（1）靶向多個抗原，尤其是靶向腫瘤特異性抗原；（2）多種免疫應(yīng)答機制參與，尤其是CD4陽性和CD8陽性T細胞的參與；（3）摧毀腫瘤細胞和腫瘤間質(zhì)細胞；（4）誘導(dǎo)長期免疫記憶。CTLA-4抗體具備誘導(dǎo)長效免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。
Ipilimumab單藥治療使晚期黑色素瘤患者的10年生存率達17%，生存曲線在第5年進入平臺期，稱為生存曲線的拖尾現(xiàn)象。尚不清楚PD-1抗體的生存曲線是否會出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象。大劑量Pembrolizumab（10 mg）治療晚期黑色素瘤患者的2年生存率為55%，而常規(guī)劑量Nivolumab（3 mg）治療晚期黑色素瘤的2年生存率為59%，Ipilimumab（3 mg）的為45%，Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab的為64%，在短期內(nèi)Ipilimumab的生存優(yōu)勢并不突出。值得注意的是，在Pembrolizumab治療獲得PR/SD的患者中，3年內(nèi)45%的患者出現(xiàn)PD，20%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。因此，隨著隨訪時間的延長，Ipilimumab單藥或聯(lián)合PD-1抗體治療的生存優(yōu)勢是否繼續(xù)存在需要進一步觀察。