德國(guó)研究者Ugurel等報(bào)告的研究顯示，在晚期黑色素瘤的治療中，對(duì)于MAP激酶抑制劑類(lèi)藥物而言，聯(lián)用BRAF抑制劑及MEK抑制劑的患者有最佳的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）及總生存（OS）；免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體顯示最佳的PFS，但與單用PD-1抗體相比，聯(lián)合用藥并未延長(zhǎng)患者OS。前6個(gè)月內(nèi)，對(duì)比激酶抑制劑和檢查點(diǎn)阻斷劑，聯(lián)用MAP抑制劑和聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯示生存優(yōu)勢(shì)。隨著時(shí)間延長(zhǎng)，PD-1抗體單藥或聯(lián)用CTLA-4抗體逐漸顯示優(yōu)勢(shì)。（Eur J Cancer. 2017; 83: 247-257.）

轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療發(fā)生了重大變革。作為兩種最重要的新型治療策略，靶向MAP通路的小分子激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，均能顯著延長(zhǎng)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的生存期。

盡管已有很多研究設(shè)計(jì)了不同的用藥組合及給藥方案，但目前仍然缺乏前瞻性、頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)來(lái)比較這兩種治療的療效差異。研究者對(duì)兩種新型治療策略在晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的治療情況進(jìn)行了探索性分析。

按治療策略及幾線治療，研究者將25項(xiàng)臨床試驗(yàn)的83條生存曲線數(shù)字化并分組。對(duì)于每一個(gè)組別，PFS及OS被加權(quán)平均。其中在一線治療中，各種治療策略的生存曲線顯示出高度的一致性。上述結(jié)果需要前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

（編譯 李丹丹 審校 張曉實(shí)）

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 張曉實(shí)教授述評(píng)：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑一線治療野生型BRAF的皮膚黑色素瘤在ORR、PFS和OS方面全面優(yōu)于化療。對(duì)BRAF V600突變的晚期黑色素瘤的一線治療而言，目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)支持優(yōu)先選擇MAP激酶抑制劑還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

靶向藥物的特點(diǎn)是起效快（中位起效時(shí)間4~6周），有效率高（50%~70%），有效時(shí)間較短（6~12個(gè)月），耐藥后部分患者快速進(jìn)展，不能預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，生存曲線的“拖尾”與“斷尾”現(xiàn)象并存。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的特點(diǎn)是起效慢（中位起效時(shí)間12周），有效率較低（30%~50%），有效時(shí)間長(zhǎng)（PD-1抗體中位有效時(shí)間超過(guò)3年），耐藥后腫瘤發(fā)展較慢，生存曲線呈現(xiàn)“拖尾”現(xiàn)象。但是，對(duì)BRAF V600突變患者而言，PD-1抗體單藥有效率僅25%，需要PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體才能提高有效率到40%~50%，將中位PFS從5.6個(gè)月延長(zhǎng)到11.3個(gè)月。

一般而言，如果無(wú)癥狀、腫瘤負(fù)荷較小、發(fā)展慢，LDH正常、無(wú)腦轉(zhuǎn)移的BRAF V600突變患者，可首選免疫檢查點(diǎn)抑制劑，最好選擇PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體；反之，應(yīng)首選BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。BRAF抑制劑治療受益患者若出現(xiàn)腫瘤穩(wěn)定時(shí)，提示靶向藥物的療效達(dá)到最佳，隨后出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，此時(shí)應(yīng)考慮換成免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

該研究比較了兩種新型治療策略對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的生存影響。研究者在PubMed中檢索了自2002年1月1日至2017年1月1日所有公開(kāi)發(fā)表的25項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)這些患者的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行了探索性分析。這些患者均為不能切除的ⅢC期或Ⅳ期黑色素瘤患者，使用了MAP激酶抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。 

在一線治療中，各種治療策略的生存曲線顯示出高度的一致性。

針對(duì)MAP激酶抑制劑而言，聯(lián)合使用BRAF抑制劑及MEK抑制劑的患者具有最佳的PFS及OS，與單用BRAF抑制劑相比，6個(gè)月的PFS率分別為72.3%和55.4%，12個(gè)月及24個(gè)月的OS率分別為76.9%和63.4%，及53.5%和37.6%。

針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑而言，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體顯示了最佳的PFS，但是與單用PD-1抗體相比，聯(lián)合用藥并未延長(zhǎng)患者的OS，兩組6個(gè)月的PFS率分別為63.8%和51.1%，12個(gè)月及24個(gè)月的OS率分別為73.1%和72.2%，及62.9%和59.3%。

更值得注意的是，在前6個(gè)月內(nèi)，聯(lián)合使用MAP抑制劑較聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯示更好的生存優(yōu)勢(shì)，6個(gè)月DFS率分別為72.3%和63.8%。但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，免疫治療逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)，12個(gè)月及24個(gè)月的生存率分別為76.9%和73.1%，及53.5%和62.9%。二者的交叉點(diǎn)主要在12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，隨時(shí)間延長(zhǎng)，免疫治療優(yōu)勢(shì)逐漸顯著。在二線或以上的治療中，亦觀察到類(lèi)似趨勢(shì)，但差異相對(duì)較小。這些數(shù)據(jù)再次提示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期皮膚黑色素瘤有長(zhǎng)效性的特點(diǎn)。

需要注意的是，該研究中分析的數(shù)據(jù)存在患者選擇的偏倚，MAP抑制劑組只包含BRAF V600位點(diǎn)突變的患者，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑組則包含突變及野生型的患者。這種選擇的偏倚可能會(huì)對(duì)治療效果及數(shù)據(jù)分析產(chǎn)生影響。因?yàn)锽RAF V600位點(diǎn)突變的黑色素瘤患者意味著預(yù)后較差，但是這些患者又比野生型得到了更多的治療靶點(diǎn)。但無(wú)論如何，該研究為“BRAF V600位點(diǎn)突變的患者何時(shí)從MAP激酶抑制劑切換到免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如何從兩種治療中獲得最大的受益”提供了一定的參考策略。期待前瞻性臨床試驗(yàn)對(duì)上述結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)。