繼美國FDA批準(zhǔn)諾華公司(Novartis)的CAR T細(xì)胞Tisagenlecleucel-T(Kymriah)治療復(fù)發(fā)難治性兒童及年輕成人(3~25歲)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)不久，10月19日，Kite Phama公司的CAR T細(xì)胞Axicabtagene ciloleucel(Yescarta)也獲得FDA審批，用于治療不適宜自體干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者。(自FDA)

這兩種CAR T細(xì)胞，均是通過基因工程技術(shù)，使來自患者的T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)，從而靶向殺傷CD19抗原陽性的B-NHL和白血病細(xì)胞。已有多項臨床研究結(jié)果顯示，CAR T細(xì)胞在高度復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞腫瘤中獲得了超乎想象的療效，甚至一劑細(xì)胞輸注就清除了腫瘤病灶。

此次Axicabtagene ciloleucel的獲批是基于ZUMA-1研究的顯著療效。該研究共入組101例復(fù)發(fā)難治侵襲性B-NHL患者，總緩解率(ORR)為82%，完全緩解(CR)率為54%。在隨訪6個月時，ORR仍維持41%，CR率為36%，其中1例患者在9個月時從顯著的部分緩解轉(zhuǎn)化為CR。而目前的常規(guī)治療在這群高度難治患者中僅能獲得不足8%的CR率。Moffitt癌癥中心的數(shù)位入組患者獲得了快速和持久的CR，該中心研究人員相信Axicabtagene ciloleucel將成為復(fù)發(fā)難治侵襲性B-NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

當(dāng)然，CAR T細(xì)胞治療的不良反應(yīng)也不容忽視。其中細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)是最主要的不良反應(yīng)，ZUMA-1研究中≥3級的CRS發(fā)生率為13%，神經(jīng)毒性為28%，且完全不同于目前其他腫瘤治療的不良反應(yīng)。為此，F(xiàn)DA不僅規(guī)定CAR T細(xì)胞治療僅限于有資質(zhì)的醫(yī)學(xué)中心和接受過不良反應(yīng)培訓(xùn)的醫(yī)生，還將IL-6抑制劑Tocilizumab的適應(yīng)證擴展到治療CAR T細(xì)胞治療導(dǎo)致的嚴(yán)重CRS(年齡≥2歲的患者)。MD Anderson癌癥中心也推出了CRS及CAR T細(xì)胞治療相關(guān)腦病綜合征(CRES)的診療指南。

治療費用也是另一備受關(guān)注的方面。盡管Kite Phama公司尚未公布該細(xì)胞治療的價格，但是鑒于Tisagenlecleucel-T高達(dá)47.5萬美元的高昂價格，Axicabtagene ciloleucel應(yīng)該不會有更多降價空間。細(xì)胞免疫治療不僅是醫(yī)學(xué)技術(shù)的突破，也是醫(yī)療費用的突破，保險公司和患者的支付意愿還有待考證。面對天價，支持的聲音認(rèn)為，CAR T細(xì)胞是革新性治療，前期研發(fā)投入巨大，此外該方法與造血干細(xì)胞移植類似，均是一次性的、可治愈性的治療技術(shù)，參照美國異基因移植費用約80萬美元、自體移植約35萬美元的標(biāo)準(zhǔn)，故而認(rèn)為CAR T細(xì)胞治療價格昂貴符合情理。

(編譯 徐千祎 審校 宋玉琴)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 宋玉琴教授述評：

自2013年《Science》雜志將CAR T細(xì)胞治療評選為該年度十大科學(xué)突破之一以來，針對各種難治性惡性腫瘤的CAR T細(xì)胞治療在全球腫瘤領(lǐng)域進(jìn)行的如火如荼，而來自中國的注冊研究甚至已經(jīng)超過美國一倍以上。但是目前最好的研究數(shù)據(jù)仍然是抗CD19的CAR T細(xì)胞，在高度復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞性ALL和B-NHL中獲得了令人矚目的療效，短短兩個月內(nèi)，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)諾華公司的Tisagenlecleucel-T(Kymriah)和Kite Phama公司的Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)分別治療復(fù)發(fā)難治性ALL和B-NHL。這兩個CAR T細(xì)胞的獲批，不僅改變了血液腫瘤的治療模式和前景，也為治療其他腫瘤提供了寶貴的經(jīng)驗和技術(shù)支持。正如FDA專員Scott Gottlieb教授所言：“CAR T細(xì)胞的獲批是歷史性的時刻，它意味著一項全新的惡性腫瘤治療方式誕生了，基因治療從一個華美的概念終于轉(zhuǎn)變?yōu)閷崒嵲谠诘闹委熤滤佬约膊〉挠行侄??！彼硎?，F(xiàn)DA將很快出臺政策，進(jìn)一步支持和推動CAR T細(xì)胞及其他基因治療等突破性產(chǎn)品的研發(fā)。

但是在為CAR T細(xì)胞治療的成就感到欣慰的同時，也有幾方面值得高度關(guān)注。其一是較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中CRS不僅發(fā)生率較高，甚至危及生命，并且不同于其他腫瘤治療不良反應(yīng)，因此，醫(yī)學(xué)中心應(yīng)具備處理CRS的能力，臨床醫(yī)生應(yīng)接受相應(yīng)培訓(xùn)，細(xì)胞產(chǎn)品在批準(zhǔn)上市后還應(yīng)繼續(xù)關(guān)注不良反應(yīng);其二是細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量控制。從患者T細(xì)胞采集、CAR T細(xì)胞基因工程改造和擴增、物流運輸、患者清淋巴細(xì)胞治療、細(xì)胞回輸、細(xì)胞在體內(nèi)的擴增和抗腫瘤活性，每一步都需要嚴(yán)格的質(zhì)控和監(jiān)測，才能確保CAR T細(xì)胞治療的有效性和安全性。國家相關(guān)部門極有必要在允許開展CAR T細(xì)胞治療的同時，出臺高標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范;其三是高昂的價格仍有待商榷。CAR T細(xì)胞雖然挽救了患者的生命，但是也為患者和社會帶來巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。如何平衡經(jīng)濟效益和社會效益，需要公司、政府和社會慈善機構(gòu)全面考量。