國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)第十八屆世界肺癌大會(huì)(WCLC)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月15日~18日在第二大城市橫濱召開。本屆大會(huì)的主題為“合力抗擊肺癌(Synergy to Conquer Lung Cancer)”，由日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)院Hisao Asamura教授和韓國首爾成均館大學(xué)Keunchil Park教授擔(dān)任大會(huì)主席。

來自世界各地100多個(gè)國家近7000名肺癌及其他胸部惡性腫瘤的專家學(xué)者齊聚一堂，學(xué)科覆蓋肺科、腫瘤科、外科、放射科、基礎(chǔ)研究(免疫學(xué)等)、護(hù)理、預(yù)防醫(yī)學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域，與會(huì)者對(duì)肺癌及其他胸部惡性腫瘤的預(yù)防、篩查、分期、化療方案、手術(shù)方式、靶向治療、免疫治療等方面的最新研究成果進(jìn)行了交流和碰撞，會(huì)上的最熱點(diǎn)研究進(jìn)展值得關(guān)注。

吳一龍教授團(tuán)隊(duì)榮獲IASLC患者關(guān)愛團(tuán)隊(duì)獎(jiǎng)，IASLC首次評(píng)選該獎(jiǎng)項(xiàng)，表彰為肺癌患者提供卓越關(guān)心和優(yōu)質(zhì)護(hù)理的優(yōu)秀多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。來自中國香港中文大學(xué)的莫樹錦(Tony Mok)教授榮獲IASLC科學(xué)獎(jiǎng)，成為繼吳一龍教授之后獲此殊榮的中國人。

吳一龍教授牽頭 Dacomitinib一線治療研究公布

由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授牽頭的國內(nèi)外十余家單位聯(lián)合開展的Dacomitinib對(duì)比吉非替尼一線治療不同EGFR突變亞型的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的最新研究結(jié)果在會(huì)上公布。

ARCHER 1050研究(NCT01774721)顯示，Dacomitinib與吉非替尼相比，用于伴有EGFR激活突變的晚期NSCLC患者的一線治療可帶來顯著獲益，分別在今年ASCO年會(huì)和CSCO年會(huì)中公布了總體人群和中國亞組人群的研究結(jié)果，此次報(bào)告的是按EGFR突變亞型進(jìn)行亞組分析的結(jié)果。

這項(xiàng)還在進(jìn)行中的Ⅲ期、開放標(biāo)簽研究，入組新診斷的Ⅲb/Ⅳ期或復(fù)發(fā)NSCLC患者，患者伴有EGFR活化突變(19號(hào)外顯子缺失或L858R突變±T790M突變)且ECOG PS評(píng)分為0~1，隨機(jī)分組接受Dacomitinib或吉非替尼治療，按種族和EGFR突變亞型分層。主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像中心盲態(tài)審查的無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存期和客觀緩解率(ORR)。

結(jié)果顯示，共452例患者被隨機(jī)分組(Dacomitinib組227例，吉非替尼組225例)。無論在Dacomitinib組還是在吉非替尼組，都有59%的患者攜帶19外顯子缺失突變，41%的患者攜帶21外顯子L858R點(diǎn)突變

根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)評(píng)估委員會(huì)的評(píng)價(jià)，在19外顯子缺失突變患者中，Dacomitinib組和吉非替尼組的中位PFS分別是16.5個(gè)月和9.2個(gè)月，HR為0.551(95%CI 0.408~0.745，P<0.0001)。在21外顯子L858R點(diǎn)突變患者中，中位PFS分別是12.3個(gè)月和9.8個(gè)月，HR為0.626(95%CI 0.444~0.883，P=0.0034)。兩組有效率相似，但緩解持續(xù)時(shí)間也顯示Dacomitinib組顯著優(yōu)于吉非替尼組。

本次報(bào)告的基于不同EGFR突變類型的分析結(jié)果再次肯定了二代EGFR-TKI Dacomitinib相比一代EGFR-TKI的療效優(yōu)勢(shì)，為Dacomitinib的一線地位提供了更多支持。

根據(jù)獨(dú)立影像中心和研究者評(píng)估的結(jié)果，在兩種EGFR突變患者中，Dacomitinib組的PFS均優(yōu)于吉非替尼組。雖然不同治療組和EGFR突變亞組的ORR均相似，但對(duì)于這兩種突變，Dacomitinib組的緩解持續(xù)時(shí)間均更長。

中國專場：讓世界聆聽中國的聲音

IASLC和CSCO的聯(lián)合中國專場(IASLC/CSCO/CAALC聯(lián)合會(huì)議)是本次WCLC大會(huì)的第一場會(huì)議，在早上7:30就開始報(bào)告，盡管當(dāng)天橫濱下起了雨，可是依然澆不滅參會(huì)醫(yī)生的熱情，很快會(huì)場座無虛席，后面也站滿了聽課的醫(yī)生，來得晚的很多醫(yī)生已經(jīng)無法進(jìn)入會(huì)場，以至于大會(huì)的組織者在茶歇期間臨時(shí)調(diào)換會(huì)場，更換了一個(gè)3倍大的會(huì)場，讓滯留在場外的專家可以進(jìn)入會(huì)場參與會(huì)議。不難看出，由于中國學(xué)者的不斷努力，中國研究對(duì)世界肺癌治療的影響力越來越大，中國專場也受到全球醫(yī)生的熱情關(guān)注。

本次專場的主題是“肺癌治療免疫治療：東西方正在進(jìn)行的研究”。吳一龍教授、白春學(xué)教授、Fred R. Hirsch和Tony Mok教授擔(dān)任大會(huì)主席。

會(huì)議開場，來自耶魯腫瘤中心的Roy Herbst教授系統(tǒng)回顧了免疫治療的進(jìn)展，包括肺癌免疫治療的機(jī)制，肺癌一線的數(shù)據(jù)(KEYNOTE-024等)，放療后的鞏固治療研究(PACIFIC);如何用科學(xué)的方法去指導(dǎo)肺癌免疫治療是一個(gè)重要的研究方向，Roy Herbst回顧了PDX小鼠模型(耶魯?shù)年惲衅浇淌谠陂_展相關(guān)工作)、PD-1/L1類藥物的分子標(biāo)志物研究、以及基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床研究。免疫聯(lián)合目前的一些數(shù)據(jù)顯示出一定的趨勢(shì)，未來免疫治療是否可以成為聯(lián)合治療的一部分，也是臨床研究的一個(gè)重要方向。胡潔教授分享了PD-1/L1類藥物分子標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀和未來前景，指出腫瘤突變負(fù)荷(TMB)是PD-1/L1類藥物的更佳的分子標(biāo)志物。

來自廣東省人民醫(yī)院的周清教授分享了PD-1/L1一類藥物治療在中國開展肺癌臨床研究的情況。跨國藥企在全球范圍內(nèi)目前已經(jīng)開展了371項(xiàng)PD-1/L1類藥物針對(duì)肺癌的研究，其中中國開展的只有21項(xiàng)，目前中國還沒有PD-1/L1一類的新藥上市。但是中國自主研發(fā)的PD-1/L1一類的藥物達(dá)到了16個(gè)(分別來自14家國內(nèi)公司)，可以看出中國的新藥研發(fā)近些年來的蓬勃發(fā)展。同時(shí)周清教授也指出在中國開展PD-1/L1類藥物的肺癌臨床研究的幾個(gè)特殊問題。(1)EGFR和EGFR耐藥后的T790M突變率高;(2)中國肺癌的HBV病毒攜帶者比例也是非常高的;(3)中國人平均體重低于高加索人，PD-1/L1治療藥物如果使用統(tǒng)一的劑量，可能會(huì)帶來效應(yīng)方面的不同問題。

復(fù)旦大學(xué)徐建青教授也分享了其利用PD-1陽性CD8陽性T細(xì)胞和iNKT細(xì)胞療法治療肺癌的初步數(shù)據(jù)。基于PD-1陽性CD8陽性T細(xì)胞和iNKT的免疫治療在肺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用，通過體外刺激擴(kuò)增PD-1陽性CD8陽性T細(xì)胞與iNKT細(xì)胞，并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以大大提高經(jīng)各線治療失敗的晚期肺癌患者的病灶緩解情況。從目前的研究數(shù)據(jù)來看，利用PD-1陽性CD8陽性T細(xì)胞和iNKT細(xì)胞療法治療晚期肺癌有望控制病灶的發(fā)展，且安全性良好，在已經(jīng)治療3個(gè)療程以上的6例Ⅳ期肺癌患者中，有4例患者得到控制，2例腫瘤縮小，說明該方法值得進(jìn)一步深入研究。另外，將這種細(xì)胞免疫治療和其他療法的結(jié)合將來也有望進(jìn)一步提高患者的療效。

復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院徐松濤教授在會(huì)議上分享了吉非替尼輔助治療早期肺癌的ADJUVANT研究(CTONG1104)中治療失敗患者的失敗原因分析數(shù)據(jù)。自吳一龍教授在ASCO上公布了該研究的結(jié)果后，EGFR-TKI藥物用于早期肺癌的治療就成為全球臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。本次徐松濤教授介紹的結(jié)果顯示：化療組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在15個(gè)月的時(shí)候最高，而吉非替尼的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在30月的時(shí)候最高，吉非替尼推遲了肺癌復(fù)發(fā)的峰值;在傳統(tǒng)化療組復(fù)發(fā)為腦部轉(zhuǎn)移的比例占37%，吉非替尼組中復(fù)發(fā)為腦部轉(zhuǎn)移的占比達(dá)到了50%。未來肺癌腦轉(zhuǎn)移的問題將成為臨床醫(yī)生關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)問題。

吉林腫瘤醫(yī)院程穎教授牽頭的中國北方地區(qū)肺癌EGFR檢測的調(diào)查，也在會(huì)議上公布了結(jié)果。該研究納入2809例晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示：目前在中國北方三級(jí)甲等醫(yī)院和腫瘤醫(yī)院中，肺癌的EGFR檢測率也僅僅只有46%，檢測的方法以PCR為主，接近80%。在EGFR基因檢測比率過低的原因中，醫(yī)生和患者對(duì)EGFR檢測的觀念還是最重要的影響因素。

斯坦福大學(xué)腫瘤中心Joel Neal教授分享的數(shù)據(jù)顯示，在美國SEER數(shù)據(jù)庫中，美國在2010年肺腺癌的EGFR檢測率為23%，歐洲2014年肺腺癌的EGFR檢測率達(dá)到79%，而斯坦福大學(xué)腫瘤中心的EGFR檢測率自2015年起就在90%以上，甚至達(dá)到了100%。中國肺癌的EGFR檢測觀念和比例還有待提高。

(編譯 于菲菲)

王長利教授牽頭 輔助靶向治療最新研究數(shù)據(jù)鼓舞人心

由天津市腫瘤醫(yī)院王長利教授牽頭、全國16家中心聯(lián)合開展的厄洛替尼對(duì)比長春瑞濱/順鉑(NP)輔助治療行完全性切除術(shù)后的ⅢA期伴EGFR活化突變NSCLC的最新研究結(jié)果在會(huì)上公布。

輔助化療仍是ⅢA期NSCLC根治性術(shù)后最重要的治療，但其獲益已進(jìn)入瓶頸，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。此前的SELECT研究和RADIANT研究提示，厄洛替尼輔助治療無病生存(DFS)有改善的趨勢(shì)。該研究是一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、多中心Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，旨在比較厄洛替尼對(duì)比NP方案化療輔助治療完全切除ⅢA期EGFR突變NSCLC的療效和安全性。

入組患者為：年齡18~75歲，ECOG PS 0~1分，ⅢA期，EGFR活化突變(外顯子19或外顯子21 L858R)，達(dá)到R0切除的NSCLC患者。以1:1的比例將患者隨機(jī)分至厄洛替尼組或NP組。厄洛替尼采用口服給藥，150 mg/d，持續(xù)用藥2年，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。NP用藥方案為：長春瑞濱25 mg/m2，iv d1、8;順鉑 75mg/m2，iv d1;每3周，共4周期。

根據(jù)EGFR突變類型、病理組織學(xué)、吸煙狀態(tài)分層。主要終點(diǎn)是2年無病生存(DFS)率，次要終點(diǎn)包括DFS、總生存期(OS)、安全性(NCI CTCAE 4.0)、生活質(zhì)量(QoL)，及探索性生物標(biāo)志物分析。

結(jié)果顯示，2012年9月至2015年5月，中國16家中心的102例患者被隨機(jī)分組，厄洛替尼組和NP組各51例，中位時(shí)間隨訪分別為33個(gè)月和28個(gè)月。

在意向治療人群(ITT)人群中，厄洛替尼組和NP組的2年DFS率分別為81.35%和44.62%(P<0.001)。厄洛替尼對(duì)比NP方案的DFS顯著延長(中位值：42.41個(gè)月 vs 20.96個(gè)月;HR=0.271，95%CI 0.137~0.535，P<0.001)。OS數(shù)據(jù)尚未成熟。目前，厄洛替尼組有2例患者死亡，NP組有13例患者死亡。安全性與既往研究相似，均未觀察到意外不良事件。

相較長春瑞濱/順鉑，厄洛替尼顯現(xiàn)出了更佳的療效，應(yīng)考慮列為R0切除ⅢA期伴EGFR活化突變NSCLC患者的治療選擇。

(編譯 于菲菲)

程穎教授牽頭 中國北方肺癌患者EGFR檢測研究

由我國吉林省腫瘤醫(yī)院院長程穎教授牽頭的真實(shí)世界EGFR檢測與中國北方ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的多中心、非干預(yù)研究的最新結(jié)果在會(huì)上公布。

EGFR突變?cè)贜SCLC的精準(zhǔn)醫(yī)療中發(fā)揮重要作用，在臨床實(shí)踐中已推薦EGFR-TKI作為EGFR敏感突變陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。我國地域廣闊、醫(yī)療資源分布不均衡、檢測技術(shù)水平存在差異等多種原因，在EGFR突變狀態(tài)未知的情況下應(yīng)用EGFR-TKI是一種常見的現(xiàn)象。程穎教授等前瞻性地開展了這項(xiàng)真實(shí)世界研究，旨在了解中國北方的EGFR檢測的實(shí)際情況，并識(shí)別影響EGFR檢測的深層原因，從而為促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化治療提供參考。

研究者對(duì)2014年1月1日至2014年12月31日在中國北方的28個(gè)研究中心首次診斷或手術(shù)后復(fù)發(fā)的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行了分析。主要終點(diǎn)是檢測率，次要終點(diǎn)是影響EGFR檢測的因素、患者的EGFR突變情況、檢測方法以及生存結(jié)局。

結(jié)果顯示，在2809例患者中，有2250例(90.78%)為腺癌，208例為鱗癌，51例(1.82%)為其他病理類型。檢測率為42.54%(1195/2809例)，明顯與城市水平(一線城市 vs 新的一線城市 vs 二線城市 vs 三線以上城市：69.04% vs 38.08% vs 34.05% vs 14.11%，P<0.001)、吸煙狀態(tài)(從不吸煙 vs 曾吸煙 vs 當(dāng)前吸煙：45.42% vs 51.10% vs 33.37%，P<0.001)、ECOG PS(0分 vs 1分 vs 2分 vs ≥3分：47.93% vs 44.48% vs 34.89% vs 20.37%，P=0.011)、病理類型(腺癌 vs 鱗癌：44.94% vs 19.23%，P=0.003)和醫(yī)保狀況(基本社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn) vs新農(nóng)合醫(yī)保 vs 自費(fèi)：44.98% vs 36.49% vs 29.55%，P=0.001)相關(guān)。

EGFR敏感突變率為46.44%，最常見的亞型為19Del(42.16%)，其次是L858R(40.00%)、20號(hào)外顯子插入(1.62%)和其他亞型(16.20%)。最常見的檢測方法為ARMS(63.77%)，其次是DNA測序(5.36%)。接受EGFR檢測的患者的1年和2年生存率分別為73.6%和51.9%，而未接受EGFR檢測的患者1年和2年生存率則分別為64.3%和43.7%。

研究者得出結(jié)論認(rèn)為，我國北方的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的EGFR檢測率存在地域差異。醫(yī)生和患者的意愿、醫(yī)保覆蓋及技術(shù)水平差異是影響EGFR檢測率的主要原因。應(yīng)采取措施改進(jìn)這一狀況，比如加強(qiáng)培訓(xùn)、擴(kuò)大醫(yī)保覆蓋面和商業(yè)化的基因檢測公司，進(jìn)一步規(guī)范NSCLC的分子病理學(xué)診斷和治療。

(編譯 于菲菲)

陸舜教授牽頭 EGFR突變晚期NSCLC

呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼治療研究

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭進(jìn)行的呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼用于EGFR突變晚期NSCLC的Ⅱ期研究，在會(huì)上進(jìn)行了口頭報(bào)告。

呋喹替尼作為一個(gè)高選擇性的靶向VEGFR的口服激酶抑制劑，已在晚期NSCLC三線治療中顯示出良好的療效和安全性。提示有必要探索EGFR-TKI聯(lián)合VEGFR-TKI用于EGFR突變型晚期NSCLC患者一線治療的安全性、耐受性和療效。

該研究為單臂、開放多中心臨床研究。所有患者接受吉非替尼250 mg/d，連續(xù)用藥，呋喹替尼的起始劑量為4 mg，連用3周，停藥1周，每4周為1周期。如果在第1個(gè)周期中未觀察到≥3級(jí)不良事件(AE)或≥2級(jí)的肝功能損害，呋喹替尼的劑量增至5 mg，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)以及患者要求出組，研究終點(diǎn)為評(píng)估聯(lián)合方案的安全性和耐受性。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：組織或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的NSCLC，ECOG PS 0~1分，既往未接受過系統(tǒng)性治療，無腦轉(zhuǎn)移。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：T790M突變，入組前1個(gè)月內(nèi)有出血史。

結(jié)果顯示,呋喹替尼4 mg組聯(lián)合吉非替尼250 mg安全有效，可作為進(jìn)一步研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量。在17例可觀察療效的患者中，客觀緩解率為76.5%，臨床獲益率為100%。呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼顯示出良好的療效潛力，值得開展研究進(jìn)一步驗(yàn)證該組合的療效。

有研究者評(píng)論指出，抗EGFR的藥物和抗VEGF藥物的聯(lián)合治療方案，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗已顯示一定的潛力，既往日本進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究JO25567顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗相比于厄洛替尼單藥，用于EGFR突變型的晚期NSCLC一線治療，可顯著延長患者的中位PFS(16個(gè)月 vs 9.7個(gè)月)，降低了46%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這一臨床研究數(shù)據(jù)提示，EGFR通路抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療，用于EGFR突變的NSCLC患者，有協(xié)同治療效應(yīng)，兩藥聯(lián)合可以達(dá)到1+1>2的治療效果，后續(xù)的驗(yàn)證研究也在進(jìn)行中。三代TKI已經(jīng)有很好的一線治療數(shù)據(jù)，計(jì)劃開展臨床研究的話要考慮TKI藥物選擇。VEGFR抑制劑、免疫治療等藥物迅猛發(fā)展，未來不排除應(yīng)用呋喹替尼與EGFR-TKI、免疫治療等聯(lián)合用藥的嘗試。

(編譯 李蓉)

PACIFIC研究癥狀改善結(jié)果公布

悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)院Michael Boyer報(bào)告PACIFIC研究的部分結(jié)果顯示，Durvalumab治療不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的耐受性好，不影響生活質(zhì)量，且因其緩解了前期放化療的毒性作用，一些癥狀(如吞咽困難和脫發(fā))得以改善。(摘要號(hào)PL 02.02; PL02.03)

該研究的前期結(jié)果表明，Durvalumab可顯著延長患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)(16.8個(gè)月 vs 5.6個(gè)月;HR=0.62，P<0.0001)，相關(guān)療效數(shù)據(jù)于一個(gè)月前在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上公布，并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。研究者同時(shí)通過EORTC QLQ-C30(v3)問卷及其肺癌模塊問卷QLQ-LC13評(píng)估患者的癥狀、身體機(jī)能、健康狀態(tài)、生活質(zhì)量，于入組、4周、8周時(shí)進(jìn)行評(píng)估，之后每12周評(píng)估一次直至疾病進(jìn)展。

結(jié)果顯示，大多數(shù)癥狀與基線時(shí)相比無變化。48周時(shí)，Durvalumab組和安慰劑組的吞咽困難和脫發(fā)均有改善。此外，Durvalumab組食欲減退和其他疼痛癥狀均得到改善，優(yōu)于安慰劑組。

由上可知，免疫治療在肺癌早期即有益，支持Durvalumab作為不可切除Ⅲ期NSCLC新的治療方式。

(編譯 陳晗笑 審校 盧鈾)

關(guān)于輔助化療的SCAT III 期研究公布

西班牙的Bartomeu Massuti報(bào)告了SCAT Ph Ⅲ研究結(jié)果，該研究探索了區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者術(shù)后基于BRCA1水平的輔助化療的生存結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，基于BRCA1水平選擇輔助化療方案，患者沒有生存獲益。(摘要號(hào)PL 02.04)

該研究入組患者為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，均達(dá)到R0切除。所有患者隨機(jī)分入兩組，研究組根據(jù)BRCA1基因mRNA表達(dá)水平，分別接受不同的化療方案：BRCA1低表達(dá)：吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)，BRCA1中表達(dá)：多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)，BRCA1高表達(dá)：多西他賽單藥。對(duì)照組均接受多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)。計(jì)劃入組500例，實(shí)際入組492例，平均隨訪53個(gè)月，主要觀察終點(diǎn)為總生存。

研究結(jié)果提示，研究組和對(duì)照組的總生存無明顯差異。試驗(yàn)組中位生存期為82.4個(gè)月，對(duì)照組為69.3個(gè)月(HR=0.946，95%CI 0.68~1.29)，5年生存率試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為56%和54%。

研究組中，BRCA1高表達(dá)水平的患者，多西他賽單藥非劣效于多西他賽聯(lián)合順鉑(DP)，多西他賽單藥組中位生存期為80.2個(gè)月，順鉑/多西他賽組未達(dá)到(HR=1.289，P=0.436)。對(duì)照組中，BRCA1表達(dá)水平是影響生存期的獨(dú)立預(yù)測因素，低、中、高水平表達(dá)患者中位生存期分別為82.4個(gè)月、未達(dá)到、40.1個(gè)月。

SCAT Ph Ⅲ研究提示，根據(jù)分子分型制定個(gè)體化輔助化療方案，相比標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有改善生存;對(duì)于BRCA1高表達(dá)的患者，是否可以選擇不含鉑的單藥化療;BRCA1低表達(dá)的患者，貌似更容易從含鉑化療中獲益。

(編譯 唐嫣)

肺癌國際研究協(xié)會(huì) (IASLC)肺癌分期項(xiàng)目

關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的殘余腫瘤狀態(tài)描述的建議及切緣狀態(tài)的分析

殘余腫瘤分類描述治療后的腫瘤狀態(tài)，其反映了治療的有效性及對(duì)預(yù)后的影響，可影響后續(xù)進(jìn)一步的治療。研究者通過IASLC肺癌分期項(xiàng)目收集的數(shù)據(jù)，分析了包括國際肺癌研究協(xié)會(huì)對(duì)“不確定”切緣狀態(tài)定義的建議在內(nèi)的現(xiàn)有和潛在的R狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。IASLC肺癌分期新增了對(duì)于R(un)的定義建議，對(duì)未來試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析會(huì)產(chǎn)生哪些影響值得關(guān)注。

考慮到R狀態(tài)分類的重要意義，研究者運(yùn)用IASLC肺癌分期計(jì)劃的數(shù)據(jù)，對(duì)14 712例曾行NCSLC手術(shù)并可獲得完整R狀態(tài)及生存數(shù)據(jù)的患者，評(píng)價(jià)了R狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)及下列數(shù)據(jù)：N2期數(shù)量、肺葉特異性淋巴結(jié)清掃、包膜外侵犯、最高淋巴結(jié)分站狀態(tài)、支氣管殘端處的原位癌 、胸腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查(PLC)，選出待定的關(guān)于R0\R(un)\R1\R2的修訂分類，并分析其對(duì)生存的影響。

結(jié)果顯示，14 293例R0切除樣本未達(dá)到中位生存，263例R1切除樣本中位生存33個(gè)月，156例R2切除樣本中位生存29個(gè)月。T分期及N分期同R狀態(tài)相關(guān)。N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)≥3的樣本為9290例(63%)其中6619例(45%)行肺葉特異性淋巴結(jié)清掃，同pN2分期的增加正相關(guān)。

304例N+樣本中61例(20%)發(fā)生包膜外侵犯。942例(6.4%)樣本最高淋巴結(jié)分站陽性。1646例樣本行胸腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查，其中59例(3.6%)結(jié)果陽性，13例支氣管殘端原位癌。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)提出的定義再分配后，6103例達(dá)到R0切除，8203例R(un)切除，250例R1切除，156例R2切除。

上述數(shù)據(jù)證實(shí)了R(un)標(biāo)準(zhǔn)的建議，以用于R0切除及R1切除之間預(yù)后分層。未來需要收集更為詳盡的數(shù)據(jù)去驗(yàn)證這一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)后影響的描述特性。R狀態(tài)的詳盡評(píng)價(jià)對(duì)于輔助治療相關(guān)臨床研究的設(shè)計(jì)及分析至關(guān)重要。

 (編譯 趙大川)

ALK陽性ROS1陽性晚期NSCLC患者

Lorlatinib 治療Ⅱ期臨床研究公布

澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心Benjamin Solomon報(bào)告，對(duì)于ALK陽性及ROS1陽性的部分晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者(包括接受過多線治療的人群)，新一代酪氨酸酶抑制劑Lorlatinib治療肺腫瘤及腦轉(zhuǎn)移臨床療效佳，且其不良反應(yīng)普遍可控，嚴(yán)重程度主要為輕度至中度，有望成為ALK陽性晚期NSCLC患者各線治療選擇藥物。(摘要號(hào)OA 05.06)

該Ⅱ期臨床研究共入組275例有癥狀或無癥狀、未治或經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)生物標(biāo)志物(ALK陽性或ROS1陽性)及前期治療情況分為6個(gè)隊(duì)列，評(píng)估Lorlatinib的抗腫瘤活性及安全性。主要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)及顱內(nèi)客觀緩解率(IORR)。所有數(shù)據(jù)經(jīng)獨(dú)立中心審查。

結(jié)果顯示，ALK陽性未治組患者的ORR為90%(27/30例)，IORR為75%(6/8例);接受過克唑替尼、聯(lián)合或未聯(lián)合化療的ALK陽性組ORR為69%(41/59例)，IORR為68%(25/37例);接受過非克唑替尼的ALK抑制劑、聯(lián)合或未聯(lián)合化療的ALK陽性組ORR為33%(9/27例)，IORR為42%(5/12例);接受過兩至三種前代ALK抑制劑、聯(lián)合或未聯(lián)合化療的ALK陽性組ORR為39%(43/111例)，IORR為48%(40/83例);ROS1陽性未治及經(jīng)治組ORR為36%(17/47例)，IORR為56%(14/25例)。

研究中無治療相關(guān)性死亡事件，藥物不良事件所致治療終止率低(3%)。最常見不良事件為高膽固醇血癥(81%)、高甘油酸酯血癥(60%)、水腫(43%)、外周神經(jīng)病變(30%)、體重增加(18%)、認(rèn)知影響(18%)、情緒影響(15%)、疲乏(13%)、腹瀉(11%)、關(guān)節(jié)痛(10%)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高(10%)。不良反應(yīng)可通過減量、延遲給藥，或標(biāo)準(zhǔn)療法予以控制。

(編譯 黃玥 審校 盧鈾)

ALK陽性NSCLC

小劑量Ceritinib搭配低脂飲食治療也較好

韓國延世大學(xué)癌癥中心Byoung Chul Cho報(bào)告的ASCEND-8研究的部分結(jié)果顯示，相比750 mg Ceritinib(Zykadia)空腹服用，450 mg Ceritinib搭配低脂飲食用于初治的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者有相同的療效，但藥物減量和重度胃腸道不良事件的發(fā)生率更低。(摘要號(hào)OA 05.07)

2014年4月，美國FDA加速批準(zhǔn)Ceritinib，用于治療克唑替尼耐藥或不耐受的ALK陽性的NSCLC。2017年5月，基于ASCEND-4試驗(yàn)的結(jié)果，Ceritinib的適應(yīng)證被擴(kuò)大到ALK陽性NSCLC的一線治療。目前，F(xiàn)DA的推薦劑量是Ceritinib 750 mg飯前1小時(shí)或飯后至少2小時(shí)服用。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)ASCEND-8中，研究者共納入267例ⅢB或Ⅳ期ALK陽性的NSCLC患者，分為3組：89例患者(41例初治)接受Ceritinib 450 mg搭配低脂飲食;87例患者(40例初治)接受Ceritinib 600 mg搭配低脂飲食;91例患者(40例初治)空腹服用750 mg Ceritinib。療效數(shù)據(jù)源于121例初治患者的中期分析，安全性數(shù)據(jù)基于265例接受了≥1劑Ceritinib治療的患者。

獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)盲法評(píng)估結(jié)果顯示，450 mg組、600 mg組和750 mg組的ORR無顯著差異，分別為78%、75%和70%，疾病控制率分別為92.7%、92.5%和90%。三組中位應(yīng)答時(shí)間均為6.3周;中位療效持續(xù)時(shí)間分別為16.4個(gè)月、不可評(píng)估(NE)、10.4個(gè)月。450 mg組患者的中位PFS為17.6個(gè)月，15個(gè)月的PFS率為66.4%;600 mg組中位PFS尚不可評(píng)估，15個(gè)月的PFS率為58%;750 mg組中位PFS為10.9個(gè)月，15個(gè)月的PFS率為41%。

三組中位治療周期分別為37.9周、35.3周和33.1周，中位相對(duì)劑量強(qiáng)度分別為100%、85.8%和90.2%。在450 mg組，僅18%的患者需要≥1次的藥物減量，42.7%的患者需要停藥。在600 mg組和750 mg組，藥物減量的比例接近450 mg組的3倍(分別為58.1%和51.1%)，停藥更加常見(分別為64%和61.1%)。全因重度不良事件發(fā)生率分別為22.5%、29.1%和22.2%。不良事件導(dǎo)致的治療中止比例無顯著差異，三組均無藥物相關(guān)的死亡事件。該研究仍在進(jìn)行中，將繼續(xù)納入初治的ALK陽性的NSCLC患者。

(編譯 周旻 審校 盧鈾)

Brigatinib治療ALK陽性NSCLC效果佳

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ATLA)結(jié)果顯示，Brigatinib治療克唑替尼難治的晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效良好，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者亦有療效。Brigatinib 180 mg給藥方案的總體療效優(yōu)于140 mg給藥方案。(摘要號(hào)OA 05.05)

該試驗(yàn)中患者分別接受Brigatinib 90 mg/d(112例，A組)和90 mg/d七天后轉(zhuǎn)為180 mg/d(110例，B組)兩種給藥方案。

結(jié)果顯示，截至2017年2月21日，A組及B組患者中位隨訪時(shí)間分別為16.8個(gè)月和18.6個(gè)月，32%的A組患者和41%的B組患者繼續(xù)接受Brigatinib治療。研究者評(píng)估及獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)分別為A組46%和51%，B組均為55%;中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為A組12個(gè)月和13.8個(gè)月，B組13.8個(gè)月和14.8個(gè)月;中位無進(jìn)展生存期(PFS)A組均為9.2個(gè)月，B組分別為15.6個(gè)月和16.7個(gè)月。中位總體生存期A組尚未達(dá)到，B組為27.6個(gè)月。1年生存率A組為70%，B組為80%。

可測量基線腦轉(zhuǎn)移的患者中(A組26例，B組18例)，兩組取得經(jīng)IRC證實(shí)的、顱內(nèi)客觀緩解的患者比例分別為50%和67%;A組的中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，B組為16.6個(gè)月。

對(duì)于基線腦轉(zhuǎn)移的患者，IRC評(píng)定的中位顱內(nèi)PFS在A組為12.8個(gè)月，在B組為18.4個(gè)月。兩組(A/B)最常見的3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件包括血肌酐磷酸激酶升高(3% vs 11%)、高血壓(4% vs 4%)、脂肪酶增加(4% vs 4%)、肺炎(2% vs 4%)和皮疹(1% vs 4%)。由不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥物減量發(fā)生率在A組為9%，在B組為30%;由不良事件所致的停藥發(fā)生率在A組為4%，在B組為11%。

(編譯 聶惟珊 審校 盧鈾)

免疫治療SCLC

腫瘤突變負(fù)荷或有療效預(yù)測價(jià)值

一項(xiàng)進(jìn)行中的Ⅰ/Ⅱ期開放標(biāo)簽試驗(yàn)(CheckMate-032)的結(jié)果表明，在納武單抗(Nivolumab)單藥和納武單抗聯(lián)合伊匹單抗(Ipilimumab)治療經(jīng)治的小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者時(shí)，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)可用于預(yù)測不同患者對(duì)聯(lián)合免疫治療的反應(yīng)。(摘要號(hào)OA 07.03a)

該研究評(píng)估了納武單抗單藥(3 mg/kg每2周一次)與納武單抗(1 mg/kg)聯(lián)合伊匹單抗(3 mg/kg每3周一次，共4個(gè)周期)治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的安全性和療效。所有患者接受治療直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為客觀緩解率，次要終點(diǎn)包括安全性、總生存期(OS)，無進(jìn)展生存期(PFS)和緩解持續(xù)時(shí)間，同時(shí)探索性地分析生物標(biāo)志物。

結(jié)果顯示，納入的401例意向治療患者中，單藥組與聯(lián)合用藥組的客觀緩解率分別為11%和22%。其中53%(211例)的患者TMB水平可評(píng)估，因此根據(jù)TMB水平將其分為高、中、低三個(gè)亞組。高、中、低TMB患者接受聯(lián)合用藥的客觀緩解率分別為46%、16%和22%，1年生存率分別為62%、20%和23%，1年P(guān)FS率分別為30%、8%和6%;接受單藥治療的客觀緩解率分別為21%、7%和5%，1年生存率分別為35%、26%和22%，1年P(guān)FS率分別為21%、3%和未測得。

 (編譯 吳澤棟 審校 盧鈾)

IHC法檢測ALK陽性情況或更佳

一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(ALEX)顯示，作為一線抗腫瘤藥物，ALK抑制劑Alectinib(Alecensa)比克唑替尼(Xalkori)更能降低ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者病情惡化風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，該試驗(yàn)還明確比較了熒光原位雜交(FISH)和免疫組織化學(xué)(IHC)兩種檢測方法在此類患者中的應(yīng)用價(jià)值，證實(shí)IHC是一種強(qiáng)有力的檢測方法。(摘要號(hào)MA 07.01)

FDA以及人用藥品歐洲藥品管理局(CHMP)都推薦把Alectinib作為ALK陽性晚期肺癌的治療藥物，Ⅲ期研究ALEX為此提供了已證實(shí)的數(shù)據(jù)。FISH和IHC是最常用的檢驗(yàn)ALK陽性率的檢查方法，但與兩種方法相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)有限。

研究者采用了FISH和IHC兩種檢測方法篩選納入研究的患者：使用Ventana ALK(D5F3)CDx(IHC)法初篩納入試驗(yàn)的ALK陽性NSCLC患者，用Vysis ALK Break Apart FISH探針試劑盒在中央實(shí)驗(yàn)室對(duì)這些患者的其他樣品進(jìn)行回顧性檢測。

結(jié)果顯示，303例IHC檢測為ALK陽性的NSCLC患者參加了試驗(yàn)，其中203例FISH檢測陽性，39例FISH檢測陰性。與FISH相比，IHC檢出的ALK陽性更好，假陰性率更低，對(duì)適用性的限制也更少。

對(duì)于IHC檢測為ALK陽性的61例患者，因?yàn)?0.9%的患者FISH檢測“無法提供信息”，9.2%的患者缺乏可用組織無法完成檢測，所以FISH驗(yàn)證性檢測的結(jié)果無法提供，導(dǎo)致Ventana IHC法的檢測成功率高于Vysis FISH法。探索性分析顯示，F(xiàn)ISH檢測ALK陽性患者的無進(jìn)展生存期(PFS)與IHC檢測ALK陽性患者的相似(HR=0.40，95%CI 0.27~0.61;P<0.0001)。研究者評(píng)估，共有28%的IHC陽性且FISH陰性的患者對(duì)ALK TKI治療有反應(yīng)(部分或完全緩解)，有33%的患者疾病穩(wěn)定。絕大多數(shù)IHC陽性且FISH陰性的NSCLC患者均可受益于ALK TKI治療。

(編譯 羅珠羽 審校 盧鈾)

液體活檢領(lǐng)域研究進(jìn)展

北大人民醫(yī)院王俊教授課題組的陳克終博士、美國MD Anderson癌癥中心Vincent Lam、美國西北大學(xué)Chae就循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的定量變化與腫瘤負(fù)荷的關(guān)系進(jìn)行了研究報(bào)告。

王俊教授團(tuán)隊(duì)在13例Ⅰ~ⅢA期可手術(shù)患者的圍手術(shù)期間，獲取6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血漿DNA，采用cSMART多重技術(shù)分析15種分子突變，包括4個(gè)EGFR突變、7個(gè)TP53突變、2個(gè)PIK3CA突變、1個(gè)KRAS突變及1個(gè)ALK重排，用于連續(xù)性監(jiān)測分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，76.9%的患者血漿中的分子突變比例(突變分子占所有野生型和突變型之和的比值)隨時(shí)間延長逐漸下降。6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的突變比例分別為3.32%、2.68%，1.38%、0.07%、0.04%和0。所有患者的突變分子比例在第6個(gè)時(shí)點(diǎn)均降到0。該報(bào)告是第一個(gè)前瞻性研究R0切除患者的突變分子用于監(jiān)測的數(shù)據(jù)，提示血漿的突變分子比例分析可用于術(shù)后腫瘤R0狀態(tài)的觀察和判斷。

Vincent Lam報(bào)告了在晚期肺癌患者中，采用Gardant Health公司的cfDNA NGS 技術(shù)，分析70~73個(gè)基因的變異情況，分析141例患者的分析分子突變的等位基因頻率(VAF，等同于上述突變分子比例)與RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的腫瘤病灶長徑之和(SLD)的相關(guān)性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者cfDNA中最大突變VAF與SLD存在相關(guān)性(Spearman秩相關(guān)系數(shù)：ρ=0.35，P<0.001)。這種相關(guān)性與分子突變類型有關(guān)，在KRAS突變的患者中相關(guān)性最好(ρ=0.52，P=0.001)，而在EGFR突變患者中較弱(ρ=0.21，P<0.24)。多變量分析仍然顯示cfDNA的突變分子VAF可預(yù)測腫瘤的累積負(fù)荷情況。該報(bào)告提示在晚期患者的疾病負(fù)荷的監(jiān)測中，血漿突變分子可提供較好的應(yīng)用潛力。

Chae報(bào)告了ctDNA 分子突變頻率MAF值與腫瘤負(fù)荷及免疫治療反應(yīng)的關(guān)系。136例晚期肺癌患者的外周血漿ctDNA采用Gardant Health的NGS技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤負(fù)荷與MAF值存在較好的相關(guān)性(r=0.58，P=0.007)。另發(fā)現(xiàn)更高的中位ctDNA MAF值與短的PFS和OS相關(guān)(HR=3.4，P=0.03;HR=10.4，P=0.03)。

這三項(xiàng)研究都提示外周血漿結(jié)合特定的多重分子檢測技術(shù)可用于疾病負(fù)荷的監(jiān)測，對(duì)于可手術(shù)的中早期或晚期肺癌都有一定的可行性和適用性。這類研究是基于通量技術(shù)的進(jìn)步，在近幾年的報(bào)道逐漸增多。這些技術(shù)方法為未來通過液體活檢建立更加精準(zhǔn)的檢測或監(jiān)測策略奠定了重要基礎(chǔ)，也為闡述肺癌疾病進(jìn)展的分子規(guī)律和靶向克服耐藥提供了參考。

(編譯 王斐)