縱覽現(xiàn)代肺癌治療史，近25年的肺癌治療出現(xiàn)了三次里程碑式的事件，將肺癌治療史劃分為三個重要階段：1995~2002年，含鉑第三代化療藥物時代;2004年開始：隨著IPASS研究發(fā)表，開始進(jìn)入靶向治療時代;2015年開始：免疫檢查點(diǎn)抑制劑時代。將這三個重要階段串起來，我們可以看到，25年來，肺癌治療的變革歷經(jīng)“從模糊到選擇”、“從選擇到生物標(biāo)志物指導(dǎo)”、“從靶向腫瘤到靶向微環(huán)境”，肺癌治療一步一步走向了精準(zhǔn)，晚期NSCLC患者的中位生存，從不到1年延長到39個月，這些都是了不起的進(jìn)步。

目前的肺癌治療主要包括以下三種模式：根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療模式、根據(jù)分子監(jiān)測的治療模式、個人定制化的治療模式。

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療模式：臨床試驗結(jié)果決定治療策略

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療模式，是指根據(jù)臨床試驗結(jié)果決定治療策略，也是臨床應(yīng)用的主要策略。目前，根據(jù)有無基因突變篩選出適合接受靶向治療的患者，根據(jù)已有的研究結(jié)果選擇一線、二線及三線治療;對于突變陰性患者，則篩選其PD-L1狀態(tài)以明確是否可行免疫治療。

注：TKI，酪氨酸激酶抑制劑;AZD9291，奧希替尼;Alectinib，二代ALK-TKI艾樂替尼;PD-L1，程序性死亡受體配體-1;Pembrolizumab，PD-1單抗;Pem，培美曲塞;cis，順鉑;Tax，紫杉醇;carbo，卡鉑;Bev，貝伐珠單抗;Nivolumab，PD-1單抗;Atezolizumab，PD-L1單抗。

隨著越來越多藥物的出現(xiàn)，治療攜帶突變NSCLC患者，面對市場上眾多的靶向藥物，如何利用這些藥物制定出最佳方案，是所有臨床醫(yī)生面臨的共同挑戰(zhàn)，也成為研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。

目前已有多項研究頭對頭比較了EGFR-TKI一線治療藥物的療效，對比結(jié)果如下圖所示，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼(Gefitinib)與我國原創(chuàng)藥物?？颂婺?Icotinib)在ICOGEN (非選擇患者)研究中療效相當(dāng);吉非替尼與另一個一代藥物厄洛替尼(Erlotinib)在CTONG0901、WJOG5109L(非選擇患者)研究中亦不相上下;盡管在ARCHER1009 (非選擇患者)研究中，二代的Dacomitinib與厄洛替尼相比未出現(xiàn)顯著差異，但在篩選人群入組的ARCHER1050研究中，Dacomitinib展現(xiàn)了生存優(yōu)勢;而在LUX-LUBF7研究中，另一個二代EGFR-TKI藥物阿法替尼亦優(yōu)于吉非替尼。此外，比較吉非替尼與三代EGFR-TKI藥物奧希替尼(AZD9291)的FLAURA研究提示，三代的奧希替尼顯著更優(yōu)。下圖將比較結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)：

此外，隨著研究的不斷開展，新的知識也不斷涌現(xiàn)。針對EGFR突變的不同類型，不同的EGFR-TKI的療效也各不相同(下表)，其中還有一些有趣的發(fā)現(xiàn)。讓臨床極為“頭疼”的Ins20，既往認(rèn)為是耐藥的，但通過研究后發(fā)現(xiàn)，Ins20中的其中一個類型——Ins20(InsFQEA)，對一代和二代EGFR-TKI都敏感。另外，de novo T790M也是個很有趣的話題。對于一開始就有T790M突變的患者和一開始并沒有該突變的患者，其治療于預(yù)后是否不同?一項meta分析提示，一開始就有T790M的患者預(yù)后顯著更差。

亞型眾多的EGFR突變的治療，可以向ALK突變的治療學(xué)習(xí)，根據(jù)突變選擇敏感的TKI，出現(xiàn)另一突變后，再據(jù)此選擇另一個TKI，如此類推，有目的性地用藥，來實(shí)現(xiàn)治療目的。從這類治療的生存曲線可以看出，未來的道路應(yīng)該是“選擇、選擇、再選擇”，在精準(zhǔn)的路上繼續(xù)走下去。要實(shí)現(xiàn)這一目的，就需要對現(xiàn)有藥物的應(yīng)用進(jìn)行細(xì)化，結(jié)合現(xiàn)有資料，用藥順序和用藥策略可總結(jié)如下：

對于EGFR突變亞型為DEl19及21 L858R的患者 一線治療可選用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一線治療地位需等待監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批上市;對于二線治療，T790M陽性，選擇奧希替尼;T790M陰性，選擇雙藥化療±貝伐珠單抗;三線治療方案為單藥化療±貝伐珠單抗。

對于罕見或雙突變的患者 一線治療可選用阿法替尼，其中20外顯子插入FQEA的患者，一線治療可選擇厄洛替尼或吉非替尼;對于二線治療，T790M陽性，選擇奧希替尼;T790M陰性，選擇雙藥化療±貝伐珠單抗;三線治療方案為單藥化療±貝伐珠單抗。

對于腦轉(zhuǎn)移患者 一線選擇?？颂婺峄蚨蚵逄婺?對于二線治療，T790M陽性，選擇奧希替尼;T790M陰性，選擇雙藥化療±貝伐珠單抗;三線治療方案為單藥化療±貝伐珠單抗。

對于de novo T790M 患者 一線選擇奧希替尼，二線采用雙藥化療±貝伐珠單抗，三線方案為單藥化療±貝伐珠單抗。

對于20外顯子插入(除外A763-Y764插入FQEA)患者 一線選擇雙藥化療±貝伐珠單抗，或參與臨床試驗，二線方案為單藥化療±貝伐珠單抗。

EGFR-TKI顯著改善了晚期肺癌治療的療效，引領(lǐng)肺癌治療進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代。然而，經(jīng)過大約1年的無進(jìn)展生存(PFS)，EGFR-TKI發(fā)生繼發(fā)耐藥。耐藥機(jī)制有多種，個體化分子耐藥病例也越來越多，如何讓這些病例成為高級別的證據(jù)。是現(xiàn)行肺癌治療所面臨的挑戰(zhàn)。面對這一挑戰(zhàn)，第二類治療模式——根據(jù)分子檢測的治療模式：建立在已有可用藥物的基礎(chǔ)上的治療模式應(yīng)運(yùn)而生。

根據(jù)分子檢測的治療模式：建立在已有可用藥物的基礎(chǔ)上

根據(jù)分子檢測的治療模式，是一種個體化的治療模式，其最成功的例子是2016年Alice T.Shaw發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一個成功克服ALK耐藥循環(huán)的病例。該患者在一線克唑替尼耐藥后出現(xiàn)C1156Y突變,  這一突變對lorlatinib敏感, 但lorlatinib治療再次出現(xiàn)耐藥。研究者通過NGS檢測三次活檢發(fā)現(xiàn)了二次突變L1198F。L1198F增強(qiáng)了克唑替尼的結(jié)合力, 削弱了C1156Y對克唑替尼結(jié)合的影響, 因而患者再次嘗試克唑替尼獲益顯著。這一病例，在已有的可用藥基礎(chǔ)上，解決了個體化的耐藥問題，帶給了患者精準(zhǔn)的治療。也由此顯示出，這一治療模式在臨床的應(yīng)用價值。

時至今日，這一治療模式又取得了哪些新進(jìn)展?

Lee等今年發(fā)表于美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》(J Clin Oncol)的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI 耐藥的SCLC轉(zhuǎn)化是由含有完全失活的RB1和TP53的早期肺腺癌(LADC)擴(kuò)展而來的;因此，評估EGFR-TKI治療的LADC中的RB1和TP53狀態(tài)，有助于預(yù)測小細(xì)胞轉(zhuǎn)化;而針對這兩個基因的治療，也讓我們看到未來的曙光。

同樣是在今年，美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Zehir等通過腫瘤檢測技術(shù)MSK-IMPACT對超過10000例晚期癌癥患者進(jìn)行了基因測序，基于測序結(jié)果，幫助其中的1000多例患者參與了個性化的臨床治療試驗(下圖)。這篇文章將目前所有的基因測試結(jié)果的證據(jù)級別分為一級、二級和三級，并根據(jù)證據(jù)級別指導(dǎo)用藥。其中，證據(jù)級別中的第三級，目前尚無可針對的藥物，需要探索新的療法。

a：基因突變對應(yīng)的FDA批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物和藥物

b：患者攜帶情況的分布

c：患者參與針對不同基因突變的靶向藥物的臨床實(shí)驗數(shù)量

在免疫治療方面，也是同樣的。Daniel E. Speiser等2016年在《自然·免疫學(xué)評論》(Nat Rev Immunol)上的文章，總結(jié)了腫瘤微環(huán)境(TME)中不同細(xì)胞群導(dǎo)致T細(xì)胞抑制的相關(guān)機(jī)制(下圖)。由此也可以推測，免疫治療的耐藥是一個很復(fù)雜的問題，臨床如何克服免疫治療耐藥，將會是一個難題。

另一方面，得益于Chen、Hedge、Kim、Meilman等的研究，我們可以基于腫瘤免疫表型將其分為三種類型——免疫沙漠型、免疫排除型以及炎癥型，并根據(jù)不同類型開展不同治療：

免疫沙漠型治療策略 ① 產(chǎn)生/釋放/傳遞抗原：個體化腫瘤疫苗、疫苗、溶瘤病毒、CAR-T、表觀遺傳修飾基因(HDACi、EZHZi、DNMTi)、化療、放療、靶向治療(anti-HER2、BRAFi、EGFR-TKI、ALKi、PARPi、anti-CD26);② 加強(qiáng)抗原遞呈及T細(xì)胞啟動;③ 重新定向及動員T細(xì)胞。

免疫排除型治療策略 ① 促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤：anti-VEGF、anti-CXCR4+;② 解決基質(zhì)屏障：抗基質(zhì)制劑;③ 重新定向及動員T細(xì)胞。

炎癥型治療策略 ① 激活T細(xì)胞：anti-PD-L1、MEKI、IDOi、anti-OX40、anti-FAP-IL2v、anti-CEA-IL2v等;② 重新定向及動員T細(xì)胞：T細(xì)胞特異性(CEA-CD3 TCB、CD20-CD3 TCB等)。

而靶向腫瘤微環(huán)境的治療策略包括(下圖)：

靶向腫瘤血管 ① Bevacizumab(anti-VEGF-A);② S-265610(anti-CXCR2);③ Sunitinib(RTK抑制劑);④ VEGF-Trap(decoy 受體)。

免疫激活 ① Ipilimumab(anti-CTLA-4);② Nivolumab(anti-PD1R);Lambrolizumab(anti-PD-L1)。

Repolarization and re-education ① BLZ945(anti-CSF-1R);② CD40 mAb。

變異免疫細(xì)胞的募集、擴(kuò)增或耗竭(altered immune cell recruitment， expansion and depletion) ①  PLX3397(anti-CSF-1R & anti-KIT);② AMD3100(anti-CXCR4);③ S-265610(anti-CXCR2);④ GW2580(anti-CSF-1R);⑤ Trabectedin(化療)。

轉(zhuǎn)移或發(fā)展(Metastasis and/or outgrowth) MLN1202(anti-CCR2)。

個人定制化的治療模式：未來針對尚未可及藥物的策略

針對目前尚無可及藥物的肺癌治療，一個可行的策略(下圖)為：通過NGS發(fā)現(xiàn)可靶向的基因異?！槍虍惓；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)家設(shè)計小分子化合物→動物PDX模型進(jìn)行驗證→個人申請的倫理批準(zhǔn)→個人臨床試驗→加過的Pool分析，最終得出適合患者個體的新的治療。當(dāng)然，這是一種理想狀態(tài)，其體現(xiàn)的是肺癌治療的個人定制化的治療。

這種模式似乎看起來離我們很遠(yuǎn)，但事實(shí)上，就在今年7月，《自然》(Nature)雜志同時刊登了美國和德國兩個團(tuán)隊腫瘤特異性疫苗研究的臨床Ⅰ期結(jié)果。這兩項研究的結(jié)果顯示，在黑色素瘤患者中，兩個團(tuán)隊針對患者癌癥突變定制的特異性疫苗，均激發(fā)了患者體內(nèi)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞應(yīng)答，使得腫瘤縮小或消失，且未觀察到復(fù)發(fā)。

這兩項研究所展現(xiàn)的治療，與上文所提及的肺癌個人定制化治療模式何其相似。然而，從兩項研究中可以發(fā)現(xiàn)，治療最大的挑戰(zhàn)可能在于制造疫苗的時間。這兩個團(tuán)隊均需要約3個月來為每位患者制造個體化疫苗。對于晚期患者而言，在這段時間內(nèi)很可能會出現(xiàn)疾病的進(jìn)展?？上驳氖?，就在最近，Nature發(fā)表的一篇文章顯示，如果采用化學(xué)的方法替代基因的方法，那么只需要2天就可以弄清結(jié)構(gòu)，大大節(jié)省疫苗制備時間?？梢韵胂?，隨著這些先進(jìn)知識和技術(shù)的不斷發(fā)展，個體化的治療并非一紙空談。

編者按：第32屆癌癥免疫治療協(xié)會(SITC)年會于11月8日~12日在美國馬里蘭召開，會上腫瘤免疫治療領(lǐng)域重要的研究進(jìn)展和理念更新，值得關(guān)注。