英國紐卡斯爾大學Moorman等對UKALL2003試驗數(shù)據分析顯示，兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)復發(fā)風險與不同遺傳亞型微小殘留病(MRD)的動力學情況相關。疾病水平每下降一個數(shù)量級(對數(shù)值)，風險下降20%(HR=0.80，95%CI 0.77~0.83;P<0.001)。研究者認為，不考慮基因亞型，僅使用單一閾值將患者分配至一個MRD風險組，將使兒童ALL危險分層的預測準確性大大降低。(J Clin Oncol. 2017年11月13日在線版)

研究詳情

研究者表示：結合了基因亞型特異性的MRD值使風險群體分層更為精確;未來的風險算法應當將遺傳學與MRD相結合，以準確辨別最低與最高復發(fā)風險。

研究顯示，對于MRD值為0.01%~<0.1%的患者，遺傳學風險為低危、中危及高危患者的復發(fā)風險分別為12%、18%和40%，無事件生存期(EFS)及總生存期(OS)中也可觀察到相似的差異。對于MRD值為0.01%~<0.1%的遺傳學風險為低危的患者，5年EFS率及OS率分別為92%和96%，遺傳學風險為高危組患者的則分別為73%和73%。

這項分析入組2678例患者，在誘導結束時評估MRD，并將其作為一個連續(xù)性變量。高風險復發(fā)包括所有的早期復發(fā)(診斷后<18個月)，急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)骨髓(BM)復發(fā)和在B細胞前體ALL中的早期孤立骨髓復發(fā)。所有其他的復發(fā)均被歸為標準風險。

研究者指出，將MRD作為一項連續(xù)變量進行檢測，強調了MRD水平與結局的關系是連續(xù)的，而使用單一閾值將患者分層的做法過于簡單化。此外，結合遺傳學指標有助于對這一相關性的解釋，僅應用MRD單一指標不足以準確分層。

此外，MRD值高于或低于其參考值范圍的患者被排除分析。因為MRD≥5%的患者有極差的預后，5年EFS率為42%，且無論遺傳學指標的影響。這些患者應考慮接受強化治療或新型療法。而MRD反應率陰性的患者具有良好的結局，5年EFS率為95%，是減毒治療的潛在人群。

值得注意的是，當無法檢測到MRD的患者復發(fā)時，其通常是可接受挽救治療的。其疾病可能通過數(shù)周而非數(shù)年的治療而被治愈治，但該假設需要使用超靈敏的MRD檢測法予以驗證。與以往研究相一致的結論為：骨髓MRD反應不能預測孤立的中樞神經系統(tǒng)(CNS)疾病復發(fā)。

研究評述

Moorman介紹：在每個遺傳學風險組中，盡管復發(fā)風險與MRD水平成正比，但絕對復發(fā)率與特定MRD值相關，或與因遺傳學亞型顯著不同而分類的類別相關。診斷時，將MRD值與遺傳風險相結合有助于鑒別出復發(fā)風險高且適宜二線挽救治療的那一小部分患者群。雖然這部分群體僅占8%，但其高風險復發(fā)率高達48%，即便對初始治療有好的遺傳學反應和(或)有好的MRD反應。目前的治療方案并未考慮遺傳學異常的出現(xiàn)，僅使用單一MRD閾值將患者歸為不同風險組。

該研究的數(shù)據顯示，MRD必須在遺傳學的背景下進行解釋，以最大限度地發(fā)揮其效用。在不同遺傳學亞型中，不同的MRD閾值將使患者亞群的定義更靈活。研究者們預測，其結果一旦被驗證，亞型特異性MRD閾值將改進目前的風險算法模型，更有利于分配治療方案。

有評論者表示，這項研究提出的見解為更精確地使用MRD(即超越單一閾值)提供了范例。這是一項重要的研究，為臨床危險因素、腫瘤遺傳學及MRD之間復雜的相互作用提供了新的見解，將MRD與復發(fā)風險與結局密切關聯(lián)。

問題是如何識別初始治療后治愈率高的患者，以及如何改善復發(fā)風險高的患者的EFS和OS。免疫球蛋白重鏈基因(IGH)的高通量測序已使檢測低至0.0001%的白血病細胞成為可能。樂觀地說，這可能允許醫(yī)生們識別出復發(fā)風險為1%~2%的超低危風險組。

(編譯 律琦 審校 王化泉)