美國MD Anderson癌癥中心Michael A. Davies 教授和麻省總醫(yī)院Keith T. Flaherty 教授撰文對2017年黑色素瘤研究進展進行了盤點。(Nat Rev Clin Oncol. 2017年11月28日在線版)

2017年，Ⅲ~Ⅳ期可切除黑色素瘤輔助治療領(lǐng)域，免疫療法和靶向藥物大放異彩，安全性和療效獲Ⅲ期臨床研究證實。鏡下前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)治療問題浮現(xiàn)出來。對于不可切除晚期患者，PD-1抗體單藥對比聯(lián)合抗PD-1和CTLA-4單抗聯(lián)合免疫療法的總生存數(shù)據(jù)公布，引起對兩種治療策略的爭論。

2011~2016年五年間，10種新的靶向藥物和免疫療法陸續(xù)獲批，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療隨之大大改觀。2017年沒有新的藥物獲批，但新公布的研究結(jié)果還是對Ⅳ期黑色素瘤的治療決策帶來影響，對Ⅲ期患者的治療也可能在發(fā)生改變。

2015年，Ipilimumab(伊匹單抗)獲美國FDA批準用于Ⅲ期可切除黑色素瘤的輔助治療，伊匹單抗可改善無復發(fā)生存、無遠處轉(zhuǎn)移生存和總生存。不過半數(shù)以上患者發(fā)生3~4級不良反應，1.1%患者因自身免疫反應而死亡。這樣的比例在Ⅲ期患者中是很難被接受的，畢竟手術(shù)就可治愈，尤其是有了更安全的藥物。

CheckMate 238研究入組可切除的ⅢB、ⅢC和Ⅳ期黑色素瘤患者，給予1年輔助免疫治療，Nivolumab(納武單抗)或伊匹單抗治療。2017年第一次中期分析結(jié)果公布，納武單抗優(yōu)于伊匹單抗(12個月RFS率分別為70.5%和60.8%)，所有亞組包括PD-L1陽性和陰性患者中納武單抗都有一致優(yōu)勢。納武單抗也有無遠處轉(zhuǎn)移生存優(yōu)勢，3~4級不良反應發(fā)生率更低(14.4% vs. 45.9%)，因不良反應中斷治療率較低(9.7% vs. 42.6%)。

COMBI AD研究初步結(jié)果同期公布，該研究入組BRAF V600E/K突變的Ⅲ期黑色素瘤患者，隨機接受1年BRAF抑制劑Dabrafenib+MEK抑制劑Trametinib治療或安慰劑治療，完全切除12周內(nèi)開始治療。最少隨訪2.5年以上，聯(lián)合治療組3年RFS率較高(58% vs. 39%，HR=0.47，P<0.001)，總生存也有改善(HR=0.57，P=0.0006，不過未達預設(shè)顯著性P值)。聯(lián)合治療安全譜與Ⅳ期患者研究一致，3~4級不良反應發(fā)生率為36%，因毒性反應中斷治療率為26%。

這些研究結(jié)果提示，納武單抗和Dabrafenib+Trametinib雙靶向治療方案不久的將來有望成為Ⅲ期黑色素瘤的標準輔助治療。這些治療可改善Ⅳ期患者的總生存，提示有效藥物更早應用可帶來較大改善。兩項研究設(shè)計的差異，導致沒辦法對納武單抗免疫療法和D+T靶向治療直接進行比較，這使得在這兩種治療之間如何選擇成了問題，用了這些藥物復發(fā)后的治療也是問題。

前哨淋巴結(jié)陽性患者目前都立即完全淋巴結(jié)手術(shù)切除(CLND)，這一策略的益處還不明確。MSLT Ⅱ研究納入1939例前哨淋巴結(jié)陽性患者，隨機分為CLND組和主動監(jiān)測(在臨床檢查淋巴結(jié)復發(fā)時CLND)組，中位隨訪43個月，3年黑色素瘤特異性生存率均為86%，立即CLND組淋巴水腫發(fā)生率較高(24.1% vs. 6.3%，P<0.001)，綜合這兩方面，臨床實踐中應用立即CLND策略會有所減少。

不可切除晚期黑色素瘤的重要臨床研究在2017年也有結(jié)果公布。CheckMate 067研究中，初治不可切除Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤患者，隨機分組分別給予伊匹單抗、納武單抗或聯(lián)合治療，比較含納武單抗治療與伊匹單抗單藥的療效。2015年公布的結(jié)果顯示，聯(lián)合治療較單藥治療有較高的客觀緩解率(ORR)和無進展生存改善，不過毒性反應也較高。2017年更新的數(shù)據(jù)顯示，盡管聯(lián)合治療對比納武單抗單藥有較高的ORR(58% vs. 44%)，2年和3年OS率差異僅5%和6%，聯(lián)合組OS優(yōu)勢相比ORR要小。在PD-L1陽性患者中，聯(lián)合組和納武單抗單藥組3年OS無差異，PD-L1陰性患者中聯(lián)合組優(yōu)于納武單抗單藥組。盡管需要進一步驗證，該結(jié)果提示PD-L1有指導免疫療法的效能。這些結(jié)果也支持探索Ⅳ期患者的新的可改善總生存的聯(lián)合治療方案。 

 (編譯 王娜)