◎ 在EGFR T790M所致的、對第一代或第二代EGFR抑制劑耐藥的NSCLC患者，Osimertinib已成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物;且可能很快將替代這些藥物成為一線治療選擇。

◎ 在ALK陽性NSCLC患者中，Alectinib一線應(yīng)用較克唑替尼更優(yōu)，且對CNS轉(zhuǎn)移性疾病的療效顯著。

◎ 在PD-L1陽性的NSCLC患者中，一線應(yīng)用Nivolumab優(yōu)于化療;腫瘤突變負(fù)荷或?yàn)轭A(yù)測療效的潛在標(biāo)志物。

◎ 在Ⅲ期NSCLC鞏固治療中，PD-L1抗體Durvalumab成為第一個(gè)被證實(shí)化放療后應(yīng)用有效的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

德國研究者David F. Heigener和Martin Reck共同撰文對2017年肺癌領(lǐng)域重大研究進(jìn)展進(jìn)行了盤點(diǎn)，文章指出，2017年，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)領(lǐng)域治療的巨大進(jìn)展依舊來自分子靶向治療領(lǐng)域和免疫治療領(lǐng)域。就前者而言，增效減毒的新藥已進(jìn)入臨床;對后者而言，雖然免疫檢查點(diǎn)抑制對放化療后的Ⅲ期患者有效，但一線治療Ⅳ期患者時(shí)的療效卻仍存差異。(Nat Rev Clin Oncol. 2017年11月21日在線版)

隨著有效的免疫療法和分子靶向治療的成功研發(fā)，臨床醫(yī)生對這類治療的關(guān)注程度有增無減。目前的情況是，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為新藥的介入設(shè)定了一個(gè)很高的“門檻兒”;并且在2017年，最重要的、且具有改變臨床實(shí)踐作用的研究再次證實(shí)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和免疫療法的地位。

第三代EGFR TKI的優(yōu)勢凸顯

大多數(shù)攜帶EGFR突變的NSCLC患者接受第一代或第二代EGFR TKI(如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等)均有明顯的臨床獲益。不過，相關(guān)的耐藥問題依舊不可避免，約50%的耐藥歸因于繼發(fā)性的EGFR T790M突變。Osimertinib是第三代EGFR TKI，能特異性和不可逆地結(jié)合攜帶T790M突變的和原發(fā)性激活突變的EGFR變異體，克服上述耐藥機(jī)制。值得注意的是，Osimertinib對野生型EGFR幾乎沒有親和性。

2017年報(bào)告結(jié)果的Ⅲ期研究AURA3試驗(yàn)入組419例厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治療失敗的且攜帶EGFR T790M突變的患者，對比鉑類聯(lián)合培美曲塞的標(biāo)準(zhǔn)方案，Osimertinib不僅顯著提高患者的客觀緩解率(ORR)，而且還將中位無進(jìn)展生存期(PFS，主要終點(diǎn))延長了5.7個(gè)月，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移亞組患者的中位PFS延長了近4個(gè)月。重要的是，Osimertinib的安全性比化療更好，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更低(表1)。

Osimertinib成為首個(gè)FDA批準(zhǔn)的、標(biāo)準(zhǔn)一線EGFR TKI治療失敗的攜帶EGFR T790M突變患者的靶向治療藥物。

隨后，關(guān)于Osimertinib最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)的討論日益加劇，且被后來發(fā)表的Ⅲ期研究FLAURA試驗(yàn)的初步結(jié)果所推動(dòng)。其結(jié)果顯示：一線治療攜帶激活EGFR突變的NSCLC患者時(shí)，對比厄洛替尼或吉非替尼，Osimertinib的療效和安全性均更優(yōu)，中位PFS分別為18.9個(gè)月和10.2個(gè)月，≥3級不良事件發(fā)生率分別為34%和45%。

第二代ALK TKI的進(jìn)步

ALK融合蛋白通常來自EML4-ALK重排，是小部分晚期NSCLC患者的關(guān)鍵性致癌驅(qū)動(dòng)因子。在過去的5年內(nèi)，第一代ALK TKI克唑替尼是這組患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但治療幾個(gè)月后患者往往會(huì)疾病進(jìn)展，尤其發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者。這些事件可能與克唑替尼對多藥耐藥蛋白1(MDR1)的親和力有關(guān);MDR1是一種跨膜蛋白，可將藥物泵出CNS。此外，ALK激酶結(jié)構(gòu)域的一系列獲得性耐藥突變也使克唑替尼無效。 因此，第二代ALK TKI，如Alectinib(不是MDR1的底物)，已在臨床前研究中被證實(shí)具有抗ALK耐藥突變的活性，可能產(chǎn)生更大的臨床獲益。

在Ⅲ期ALEX試驗(yàn)中，Alectinib對比克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者。中位隨訪期分別為18.6個(gè)月和17.6個(gè)月，Alectinib較克唑替尼顯著延長了PFS(表1)。值得注意的是，Alectinib組有12%的患者發(fā)生CNS疾病進(jìn)展，而克唑替尼組的為45%，這強(qiáng)烈支持第二代TKI有控制CNS進(jìn)展的作用。

此外，Alectinib組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低(表1)。這些結(jié)果與日本J-ALEX試驗(yàn)的結(jié)果共同證實(shí)Alectinib初治患者有效，且似優(yōu)于對經(jīng)治患者的療效。因此，針對攜帶EGFR突變和ALK陽性的患者，優(yōu)化此類治療的順序是一個(gè)新的臨床挑戰(zhàn)，特別是在多種替代藥物正在研發(fā)的背景下。

免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展與困惑

當(dāng)將關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向免疫治療領(lǐng)域時(shí)，CheckMate 026研究(Nivolumab對比標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的一線治療)的結(jié)果更令人困惑。2016年，KEYNOTE-024研究的結(jié)果顯示，在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%的患者中，對比一線化療，Pembrolizumab顯著改善中位PFS(10.3個(gè)月 vs 6.0個(gè)月，P<0.001)和OS(HR=0.6，P=0.005)。CheckMate 026研究雖然沒有證實(shí)Nivolumab的這種優(yōu)越性，PD-L1表達(dá)≥5%的患者的中位PFS分別為4.2個(gè)月和5.9個(gè)月(化療組)，但ORR和OS也有類似的趨勢(表1)。此外，在PD-L1表達(dá)≥50%亞組的探索性分析也沒有顯示PFS有差異。

與KEYNOTE-024研究相比，CheckMate 026研究除了入組患者特征不均衡(治療組PD-L1表達(dá)> 50%的患者更多)之外，使用不同的評估閾值(≥50% vs ≥5%)和不同的診斷性抗體均可能導(dǎo)致矛盾結(jié)果的出現(xiàn)。這些研究結(jié)果提示，使用適當(dāng)生物標(biāo)志物遴選患者對新型療法而言至關(guān)重要。

針對CheckMate 026數(shù)據(jù)的一項(xiàng)回顧性分析從腫瘤突變負(fù)荷(TMB)方面入手，在312例有腫瘤和血液樣本可共突變分析(意向治療人群的58%)的患者亞組分析發(fā)現(xiàn)，高TMB(≥243個(gè)錯(cuò)義突變)的患者從Nivolumab中的獲益大于化療，ORR分別為47%和28%，中位PFS分別為9.7個(gè)月和5.8個(gè)月。中TMB(101~242個(gè))或低TMB(<100個(gè))的患者則無此優(yōu)勢。但尚未發(fā)現(xiàn)TMB與OS獲益有關(guān)。此外，TMB與PD-L1表達(dá)不相關(guān)。

目前，放化療是Ⅲ期NSCLC治療的基石。2017年公布的Ⅲ期研究PACIFIC評估了鞏固化療免疫治療的作用。結(jié)果顯示，Durvalumab組患者的中位PFS為16.8個(gè)月，而安慰劑的為5.6個(gè)月。Durvalumab組的ORR和中位至轉(zhuǎn)移或死亡時(shí)間也相應(yīng)增加(表1)。

這些結(jié)果令人印象深刻，但仍有一個(gè)關(guān)鍵問題：將有更多的患者可被Durvalumab治愈嗎?或在疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展后，交叉至Durvalumab組患者的OS能否再獲益?這些問題均需成熟的OS數(shù)據(jù)來回答。

結(jié)語

總之，2017年，在治療攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC領(lǐng)域，以及在局部晚期疾病的免疫治療領(lǐng)域，均繼續(xù)取得了若干進(jìn)步。 然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥一線治療Ⅳ期疾病中的相悖結(jié)果，確實(shí)是決定最佳治療模式征程上的一個(gè)小的羈絆。

(編譯 王利軍)

表1 2017年公布的主要Ⅲ期臨床研究結(jié)果