哈爾濱血液病腫瘤研究所 曹志堅 馬軍

2017年第59屆美國血液學年會(59th ASH)在美國佐治亞州亞特蘭大市的國際會議中心舉行。作為全球最具影響力的血液學會議，今年的ASH吸引了來自全球超過100個國家，25 000名血液學腫瘤學專家和學者參會，共計投稿5000余篇，其中入選大會口頭報告的論文超過1500篇。

本屆ASH設立了61個專業(yè)分場，其內(nèi)容涵蓋了從急性髓系白血病(AML)標準治療的改進到侵襲性B細胞淋巴瘤的治療策略，從骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療前景到生物學特性對惰性淋巴瘤治療決策的影響，從慢性淋巴細胞白血病(CLL)的個體化治療到獲得性/遺傳性骨髓衰竭的研究等多方面課題，內(nèi)容豐富，特點鮮明;尤其是近年來，隨著我國血液學專家的不懈鉆研，學術地位在國際上日漸提高，在本次會議上我們聽到了很多來自中國學者的聲音，獲得了國際同行的好評。本文就以上內(nèi)容進行總結，以饗讀者。

淋巴瘤：熱門依舊，重要進展紛至沓來

同往年一樣，淋巴瘤作為研究的熱門課題，是ASH的重中之重。

在全體會議上，發(fā)布了CD30抗體——Brentuximab vedotin治療Ⅲ/Ⅳ期霍奇金淋巴瘤的最新結果(摘要號6)。A+AVD方案(Brentuximab vedotin、多柔比星、長春花堿和達卡巴嗪)的2年無進展生存(PFS)率為82.1%，而經(jīng)典ABVD方案為77.2%。在完全緩解(CR)率、總緩解率(ORR)、2療程后PET陰性率、持續(xù)緩解時間、CR持續(xù)時間、無事件生存(EFS)方面，A+AVD方案也全面優(yōu)于ABVD方案。需要注意的是，A+AVD方案出現(xiàn)的中性粒細胞減少和周圍神經(jīng)病變比例多于ABVD方案，分別為58% vs 45%和67% vs 43%，但給予對癥支持治療后上述均可改善。

來自MD Anderson癌癥中心的一項研究展示了PD-1抑制劑——Pembrolizumab聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)濾泡淋巴瘤的良好結果(摘要號414)。研究共入組30例患者，ORR為64%，其中CR者為12例，部分緩解(PR)者為4例，中位隨訪11個月，15例患者仍然處于緩解狀態(tài)。8例樣本中可以檢測到PD-1的表達，而且這8例樣本都能檢測到組織細胞。但其中只有5例樣本的少量腫瘤細胞(1%~8%)表達PD-1。不良反應事件(AE)大多輕微，1~2級為主，3級以上AE為惡心、輸注反應、高血壓、無菌性腦膜炎和肺炎。

我國四川華西醫(yī)科大學的劉霆教授發(fā)表了一項關于組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)——西達本胺聯(lián)合克拉屈濱、吉西他濱和白消安(Chi-CGB)序貫自體干細胞移植(ASCT)治療復發(fā)/難治(RR)及較差預后淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗結果(摘要號3288)。整體患者PFS率和總體生存(OS)率分別為78.2%和89.5%。分組后，彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的PFS率和OS率分別為81.7%和100%，T細胞和NK/T細胞淋巴瘤的EFS率和OS率分別為73.7%和78.8%，霍奇金淋巴瘤的EFS率和OS率分別為75%和100%。毒性反應可控，無治療相關性死亡。

2017年10月18日，美國FDA宣布批準了Kite公司的抗CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品Yescarta上市，用于治療復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。

今年的ASH會議上，來自美國MD Anderson癌癥中心的Sattva公布了ZUMA-1的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的患者在中位隨訪15.4個月后的反應率和生存率的最新分析評估(摘要號578)。在難治性侵襲性NHL患者中，超過一半的患者在接受CAR-T細胞Yescarta單次輸注至少一年后仍然存活。在超過一年的時間內(nèi)，42%的患者仍然持續(xù)緩解，40%的患者無癌癥跡象。療效是具有持續(xù)性的，24個月的持續(xù)緩解對于晚期的復發(fā)性NHL患者是不常見的。而在本次試驗中，6個月緩解的患者仍傾向于保持繼續(xù)緩解。在安全性方面，沒有發(fā)生與治療有關的新的死亡事件。

此外，值得注意的是，這項臨床試驗還發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞治療后復發(fā)或無應答的一些線索。研究人員發(fā)現(xiàn)，三分之一的患者的癌細胞上不存在CD19蛋白。其次，超過三分之二的腫瘤顯示PD-L1可能通過抑制輸注的T細胞的功能來幫助癌細胞存活。

另外，針對其他靶點的CAR-T細胞治療也正在臨床研究中，大多數(shù)處于臨床Ⅰ~Ⅱ期，展現(xiàn)出了非常良好的前景。

白血?。盒滤?、新技術異彩紛呈

在白血病方面，來自我國同濟醫(yī)院黃亮教授，發(fā)表了關于雙嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療RR成人B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)的最新結果(摘要號846)。采用序貫輸注抗CD22和抗CD19的CAR-T細胞，CR/CRi率達到88.9%，48.1%的患者微小殘留病(MRD)獲得陰性，持續(xù)緩解時間6個月，OS率為79%，EFS率為72%，88.9%的患者持續(xù)細胞因子釋放綜合征(CRS)，嚴重的CRS只有22.2%，但都可逆。CAR-T細胞輸注后再次復發(fā)的患者中沒有一例出現(xiàn)CD19和CD22抗原的丟失。

另外，CD22單抗——Inotuzumab Ozogamicin聯(lián)合伯舒替尼在RR的Ph陽性ALL和CML急淋變中大放異彩(摘要號143)。79%(11/14例)的患者獲得CR/CRi，3例患者無應答，91%的應答患者獲得完全細胞遺傳學緩解，73%的應答患者流式細胞儀檢測陰性，55%的應答患者BCR-ABL基因檢測不到，中位EFS和OS分別為8.1個月和8.2個月。

來自荷蘭的進展性突破是關于利用二代基因測序(NGS)檢測MRD預測成人初診AML復發(fā)和生存的研究(摘要號LBA-5)。51.4%的患者在獲得CR后仍能檢測到持續(xù)的突變基因，以DNMT3A(78.7%)、TET2(54.2%)和ASXL1(51.6%;DTA)為主。持續(xù)的DTA基因突變與復發(fā)率無關，而非DTA基因突變的存在與復發(fā)率關系明顯，5年累積復發(fā)率(CIR)分別為76.4%和39.4%(非DTA vs DTA)。NGS MRD與CIR關系明顯，5年CIR分別為58.3%和33.9%(NGS MRD陽性 vs NGS MRD陰性)。

關于慢性粒細胞白血病(CML)，我們則關注來自EURO-SKI的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)停藥試驗結果(摘要號313)。停藥標準，CML給予TKI治療至少3年無復發(fā)且達到深度分子學反應(DMR)至少一年。TKI停藥后49.1%的患者失去主要分子學反應(MMR)。6個月時分子無復發(fā)生存(MRecFS)為60%，24個月的為49%。再次開始治療，分別有86%和81%的患者重獲MMR和MR4，重獲MMR和MR4的中位時間分別為3個月和4個月。并通過數(shù)據(jù)模型預測最佳停藥點是持續(xù)MR4達到3.1年，同時持續(xù)伊馬替尼治療達到5.8年。

另一項是關于BCL-2抑制劑——Venetoclax治療復發(fā)/難治(RR)CLL的Ⅲ期結果(摘要號LBA-2)。新方案Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗(VR)相較標準的苯達莫司丁聯(lián)合利妥昔單抗(BR)方案，24個月的PFS率由36.3%(BR方案)提高到84.9%(VR方案)，VR方案的次要終點OS明顯好于BR方案;VR方案和BR方案的ORR分別為93.3%和67.7%，CR/CRi分別為26.8%和8.2%。VR方案的外周血MRD陰性率更高(83.5% vs 23.1%)，而且持續(xù)時間更長。

骨髓瘤：添加Daratumumab后療效更好

CD38抗體——Daratumumab是近年來骨髓瘤治療的熱點。ALCYONE研究將Daratumumab聯(lián)合硼替佐米、馬法蘭和潑尼松(D-VMP)治療不適合移植的初診多發(fā)性骨髓瘤(MM，摘要號LBA-4)。D-VMP方案12個月和18個月的PFS率都好于VMP方案，分別為87% vs 76%和72% vs 50%。D-VMP方案的次要終點ORR、VGPR、CR和MRD陰性比例也明顯好于VMP。安全事件方面兩組近似，Daratumumab輸注相關反應大多數(shù)較輕且多出現(xiàn)在初次輸注。

MDS：長期隨訪的大數(shù)據(jù)參考價值更大

骨髓增生異常綜合征(MDS)方面，我們關注一下耶魯癌癥中心關于老年MDS患者去甲基化治療長期隨訪的大數(shù)據(jù)分析(摘要號343)。統(tǒng)計人群為高危MDS老年患者，還將RAEB的患者也包括在內(nèi)。2年的中位OS為24.5個月，2年的OS率為50.8%。當時間延長至5年時，可以看到中位OS下降到14個月，OS率下降到12%。其中RAEB組從開始去甲基化治療開始，中位OS為11個月，5年OS率只有4%。有意思的是，雖然去甲基化治療與RAEB生存可能無關，但是輸血及輸血小板卻增加死亡風險。

結語

本屆ASH年會精彩不斷，異彩紛呈，充分展現(xiàn)了當今血液學領域最前沿的研究結果，指引了血液系統(tǒng)腫瘤的個體化治療和靶向治療的方向。尤其是中國學者的論文，數(shù)量多、質(zhì)量高，在技術創(chuàng)新性和水平上的提高明顯，在國際血液學領域的分量越來越重。

明年第60屆ASH年會將于2018年12月1~4日在美國圣地亞哥舉行。