2017年第59屆美國血液學(xué)會年會亮點播報
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍
一年一度的世界血液病學(xué)盛會,2017年12月9~12日,第59屆美國血液學(xué)會年會(ASH)在美國亞特蘭大成功召開。ASH成立于1958年,是世界上最大的專業(yè)學(xué)會,擁有來自全球近100個國家的超過17 000名成員,ASH為世界各地致力于治療血液疾病的臨床醫(yī)生和科學(xué)家服務(wù)。ASH通過促進對血液學(xué)的研究、臨床護理、教育、培訓(xùn)和宣傳,進而促進對血液、骨髓、免疫、止血和血管系統(tǒng)疾病的了解、診斷與防治。這次大會上報導(dǎo)了眾多血液病學(xué)最新進展,在這里報告一些亮點,共大家學(xué)習(xí)參考。
中國AML患者:中等劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)方案或更優(yōu)
在白血病方面,引人注目的是中國科學(xué)院血液病研究所王建祥教授報告的“成人急性髓細胞白血病誘導(dǎo)方案:中等劑量對比常規(guī)劑量阿糖胞苷Ⅲ期隨機對照臨床試驗”(摘要號146)。在成人急性髓系白血病(AML)中,每日100~200 mg/m2的阿糖胞苷誘導(dǎo)治療已被廣泛使用,但是大劑量的阿糖胞苷是否能改善成人AML的預(yù)后尚無一致意見,為解決這一問題開展了此項臨床研究,用以對比AML誘導(dǎo)方案中不同劑量阿糖胞苷的療效和安全性。
研究入組591例中國的初發(fā)AML患者,中位年齡為36歲(15~55歲),按照1︰1的比例被隨機分為傳統(tǒng)劑量組(阿糖胞苷:每日100 mg/m2,12小時輸注,第1~7天;聯(lián)合高三堿杉脂堿和柔紅霉素)和中等劑量組(阿糖胞苷:每日100 mg/m2,12小時輸注,第1~4天;隨后每日1000 mg/m2,12小時輸注,第5~7天;其他藥物相同)。獲得完全緩解(CR)后再隨機分為大劑量阿糖胞苷組(3000 mg/m2,12小時一次,每次3小時輸注,第1~3天)和中等劑量阿糖胞苷組(1500 mg/m2,12小時一次,每次3小時輸注,第1~3天),聯(lián)合蒽環(huán)類。
結(jié)果顯示:傳統(tǒng)劑量組對比中等劑量組患者的CR率分別為77.4%(229/296)和86.8%(256/295,P=0.003),30天內(nèi)早期死亡率分別為1.4%和2.4%。中位隨訪30.4個月,傳統(tǒng)劑量組對比中等劑量組患者的3年無病生存(DFS)率分別為55.4%和66.7%(P=0.013),3年總生存(OS)率分別為59.3%和67.7%(P=0.0604)。
研究結(jié)論顯示:對于成人AML,中等劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)方案具有良好的耐受性和優(yōu)于常規(guī)劑量的DFS改善情況。無論從治療反應(yīng)率和臨床獲益來看,中等劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)方案更適合中國AML患者。
多種亞型NHL:BGB-3111單藥的耐受性和療效均可期
在淋巴瘤方面,澳大利亞研究者Constantine S. Tam報告了“BTK抑制劑BGB-3111在惰性和侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性研究” (摘要號152)。
B細胞受體(BCR)信號通路參與調(diào)節(jié)B細胞的增殖、遷移和粘附,布魯頓酪氨酸激酶(BTK)在BCR信號通路中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。多種類型非霍奇金淋巴瘤(NHL)已將BCR信號通路作為靶向治療靶點。
BGB-3111是一種不可逆的BTK抑制劑,具有高效性及高度特異性,對BTK具有高度選擇性,而對其他TEC和EGFR家族激酶的選擇性較弱,且已有研究證實其具有良好的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特性。
Ⅰ期臨床試驗表明,患者口服BGB-3111 160 mg bid治療,外周血單核細胞(PBMC)和淋巴結(jié)(LN)中均顯示完全和持續(xù)的BTK結(jié)合效應(yīng)。近期更新的臨床數(shù)據(jù)顯示,在慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)以及華氏巨球蛋白血癥(WM)患者中,藥物與BTK的完全性和持續(xù)性結(jié)合與藥物的持續(xù)應(yīng)答有關(guān)。
Tam等開展了該項開放的、多中心、Ⅰb期臨床研究,研究BGB-3111在其他NHL亞型淋巴瘤中的安全性和有效性數(shù)據(jù)進行了報告,包括復(fù)發(fā)/難治(R/R)彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)以及邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)。劑量遞增組納入R/R B細胞腫瘤患者,而劑量擴展組納入特定類型的B細胞淋巴瘤患者,使用劑量為Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量(320 mg/d qd或160 mg/d bid)用Cheson 2014 ICML標(biāo)準(zhǔn)進行療效評估。
安全性方面的結(jié)果顯示,中位隨訪7個月(0.3~31.9個月),所有原因在內(nèi)的不良事件(AE)中,最常見的為挫傷(22.7%)、上呼吸道感染(21.3%)、腹瀉(18.7%)、便秘(17.3%)、血小板減少(16%)、咳嗽(16%)、乏力(16%)、貧血(14.7%)、中性粒細胞減少(13.3%)、呼吸困難(13.3%)、惡心(13.3%)、皮膚瘙癢(13.3%)、發(fā)熱(12%)、皮疹(10.7%)以及背痛(9.3%)。未報道有患者發(fā)生房顫。
最常見的3級以上的AE為中性粒細胞減少(10.7%)、貧血(9.3%)、血小板減少(8%)和肺炎(6.7%)。此外,有1例3級腎血腫和1例3級消化道出血。28例患者至少發(fā)生一種嚴(yán)重AE;其中4例考慮與BGB-3111有關(guān),分別為肺炎、尿路感染、腹瀉以及局限性肺炎(各1例)。7例患者由于AE而中斷BGB-3111治療,分別為急性腎損傷、骨髓增生異常綜合征、嚴(yán)重腹瀉(各1例),1例患者同時發(fā)生腎血腫和認(rèn)知障礙,其余3例致命AE研究者認(rèn)為與BGB-3111無關(guān),包括肺炎、心力衰竭和感染性休克。其余的無關(guān)致命性事件包括由于疾病進展繼發(fā)的多器官功能衰竭、由于疾病進展繼發(fā)的腹痛以及不明原因死亡。
在有效性方面,62例可進行療效評估(隨訪>12周或在12周前治療中斷)的NHL患者中,總的客觀反應(yīng)率(ORR)為58.1%(36/62),侵襲性淋巴瘤(AL)組和惰性淋巴瘤(IL)組的ORR分別為60.9%(28/46)和50.0%(8/16)。多數(shù)為部分緩解(PR),總PR率為45.2%(28/62),AL組和IL組的PR率分別為45.7%(21/46)和43.8%(7/16)。21.0%(13/62)的患者疾病穩(wěn)定。9例患者在第一次療效評估時即發(fā)生疾病進展(均為DLBCL患者),4例AL組患者在療效評估前終止治療。中斷BGB-3111治療的原因:32例為疾病進展,7例為AE,3例為撤銷知情同意,3例為其他原因。
研究結(jié)論顯示,BGB-3111單藥治療多種亞型NHL的耐受性良好,療效明顯。
多發(fā)性骨髓瘤:骨髓微環(huán)境誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定性和損傷
在多發(fā)性骨髓瘤(MM)方面,波士頓Dana-Farber癌癥研究所、米蘭San Raffaele醫(yī)院Tommaso Perini等的“骨髓微環(huán)境誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定性并促進多發(fā)性骨髓瘤的克隆進化的研究”(摘要號4408)引起了與會者的注意。
多發(fā)性骨髓瘤是一種以持續(xù)性DNA損害和基因組不穩(wěn)定性為特征的疾病,在疾病進展過程中會不斷獲得新的突變和結(jié)構(gòu)改變。骨髓微環(huán)境影響著該疾病的發(fā)展過程,并與其發(fā)病機制和耐藥性的形成密切相關(guān)。然而,骨髓微環(huán)境是否能夠影響腫瘤細胞獲得基因組變異的能力,目前尚屬未知?;蚪M易于發(fā)生變異可能的原因是內(nèi)源性的DNA損害或者DNA損傷反應(yīng)的損害或失調(diào)。
Perini等假設(shè)(骨髓)微環(huán)境是促成多發(fā)性骨髓瘤DNA持續(xù)損害和基因組不穩(wěn)定性的原因之一。為了研究骨髓微環(huán)境在導(dǎo)致MM基因組不穩(wěn)定性過程的潛在作用,Perini等將骨髓瘤細胞與多種骨髓微環(huán)境細胞[HS-5基質(zhì)細胞系和原發(fā)MM患者骨髓基質(zhì)細胞(BMSC)]共培養(yǎng),并評估其在共培養(yǎng)時出現(xiàn)自發(fā)DNA損傷的頻率是否發(fā)生變化。
結(jié)果顯示,在骨髓瘤細胞系與HS-5或BMSC共培養(yǎng)的過程中,DNA斷裂(已被高水平的DNA損傷標(biāo)志pH2AX所證實,并作為基線值)的發(fā)生明顯增加(增加2~4倍,P<0.05)。除此之外,將骨髓瘤細胞系培養(yǎng)過程中加入基質(zhì)細胞上清液或單用IL-6,也能觀察到同樣的結(jié)果,這也提示細胞因子可能參與到這一過程中。免疫熒光試驗也顯示,在與基質(zhì)細胞共培養(yǎng)后,pH2AX在DNA雙鏈斷裂部位更為明顯地濃集。
由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)升高的HR和核酸酶(尤其是無嘌呤/無嘧啶,AP位點核苷酸內(nèi)切酶)活性是導(dǎo)致MM基因組不穩(wěn)定性的重要機制,因此以功能分析的方法研究了骨髓微環(huán)境對HR和核酸酶活性的影響。有趣的是,Perini等發(fā)現(xiàn)骨髓瘤-BMSC共培養(yǎng)導(dǎo)致多種核酸酶活性顯著地升高,尤其是APEX1(一種主要的AP核酸酶)的表達顯著增加。這種AP位點核酸酶活性的增加也被基于熒光的寡核苷酸分析技術(shù)所證實。骨髓瘤-BMSC共培養(yǎng)同樣也使HR活性的增加,這些結(jié)果說明了BMSC對基因組不穩(wěn)定性的影響。
為了更為全面地評估基質(zhì)細胞對不同DNA損傷反應(yīng)通路的影響,選取了3株不同的骨髓瘤細胞系,將之單獨培養(yǎng),或與HS-5基質(zhì)細胞共培養(yǎng),并對培養(yǎng)后的MM細胞系進行RNA測序。結(jié)果顯示,在與基質(zhì)細胞共培養(yǎng)的MM細胞中,參與DNA損傷反應(yīng)的基因網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了顯著的變化。在對照了相關(guān)的微陣列基因表達數(shù)據(jù)后,該結(jié)果也得到了進一步的證實。這些結(jié)果均支持骨髓微環(huán)境可以影響MM細胞DNA的完整性和穩(wěn)定性。
最后,研究將MM細胞系單獨培養(yǎng),或與來源于MM患者的BMSC共培養(yǎng)4周,用cytoscan高清陣列研究骨髓瘤細胞基因組的變化,并探索共培養(yǎng)對于細胞獲得新的拷貝數(shù)變化的影響。研究者觀察到,BMSC為骨髓瘤細胞的克隆選擇提供了一種選擇環(huán)境,揭示了基質(zhì)細胞在MM克隆多樣性中所起的作用。最終的研究數(shù)據(jù)表明,BMSC促進了MM的DNA損傷和不穩(wěn)定性。對導(dǎo)致MM基因組不穩(wěn)定性相關(guān)機制的理解,無論是在發(fā)展新的MM治療策略上,還是在避免MM的克隆演進上,都是非常重要的。
骨髓增生異常綜合征:Ipilimumab治療或有了標(biāo)志物
在骨髓增生異常綜合征(MDS)方面,美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)Herbert Irving綜合癌癥中心Tara M. Robinson報告了“CTLA-4抑制劑Ipilimumab治療難治性MDS的免疫學(xué)相關(guān)研究”(摘要號 1699)。
研究認(rèn)為,去甲基化藥物(HMA)治療失敗的MDS患者往往預(yù)后不良,且目前此類患者尚缺乏有效的治療方法。關(guān)于血液惡性腫瘤患者免疫檢查點阻斷劑(ICB)治療后反應(yīng)的免疫學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)報道十分有限。因此對Ipilimumab既得臨床效益進行了免疫學(xué)上的詳細研究。
該研究定義:達到骨髓完全緩解(mCR)或長期病情穩(wěn)定(PSD,≥46周)的患者為已經(jīng)獲得有意義的臨床益處(MCB)的患者,以便進行免疫學(xué)研究分析。11例患者在劑量遞增階段(6例患者給予3 mg/kg的劑量,5例患者給予10 mg/kg的劑量)接受治療,而另外18例患者在劑量擴展階段以3 mg/kg劑量進行治療。
在Ipilimumab治療后,于基線和預(yù)定時間點收集來自外周血(PBMC)和骨髓(BMMC)的單核細胞進行相關(guān)的免疫學(xué)研究。相關(guān)檢測方法包括:多色流式細胞術(shù)對PBMC和BMMC進行免疫分型,以及T細胞抗原受體(TCR)庫的高通量測序。使用描述性統(tǒng)計量(平均值,標(biāo)準(zhǔn)差)分別對特定時間的患者和健康對照總體的T細胞百分比、絕對值和比率進行統(tǒng)計描述。并且使用雙樣本t檢驗比較健康對照組和治療前患者組對數(shù)轉(zhuǎn)換的T細胞值間的差異。使用配對t檢驗分別檢測治療前患者與2個療程和4個療程治療后患者上述指標(biāo)的差異。
結(jié)果顯示,28%的患者獲得MCB,其中2例(7%)達到mCR,6例(21%)達到PSD。對至少具有兩個時間點樣品的16例患者進行免疫學(xué)研究。與實體腫瘤文獻相比,沒有觀察到淋巴細胞絕對值的早期動態(tài)變化與實現(xiàn)MCB有相關(guān)性。
共刺激分子(ICOS-誘導(dǎo)性T細胞共刺激劑)和共抑制分子(PD-1和CTLA-4)的表達結(jié)果顯示:在Ipilimumab治療后獲得MCB的患者中,有較高比例的外周血CD4+和CD8+ T細胞表達ICOS(P值分別為0.05和0.01)。免疫共抑制性受體CTLA-4的表達也遵循類似的模式,在獲得MCB患者的前4個周期的Ipilimumab治療中,CTLA-4在CD4+和CD8+ T細胞中的表達呈升高的趨勢(分別平均增高了6%和2.4%,P值無統(tǒng)計學(xué)意義),隨后逐漸下降。
與CTLA-4相比,患者和健康對照人群CD4+和CD8+ T細胞表達PD-1的水平變異較大,且在Ipilimumab治療期間PD-1水平保持穩(wěn)定,表明在無應(yīng)答者中缺乏T細胞活化不是由于其他共抑制分子表達增加所致。治療前高表達的CD3+CD4+Foxp3+和活化效應(yīng)因子Treg(eTreg)在整個研究時間點內(nèi)持續(xù)存在,且表達水平和CD8+ T細胞與Treg的比例(CD8/Treg)均不受Ipilimumab治療的影響。
研究結(jié)論顯示,ICOS表達水平與Ipilimumab單藥治療的MDS患者獲得MCB的程度呈正相關(guān),可作為生物標(biāo)志物進一步研究。目前正在分析T細胞抗原受體(TCR)所有組成成分的高通量測序結(jié)果,并在會上介紹。
總之,這次大會內(nèi)容豐富,碩果累累,亮點眾多,推動了世界血液腫瘤的臨床和研究的發(fā)展。
