使用單克隆抗體或表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)的T細(xì)胞(CAR-T)識(shí)別在癌細(xì)胞表面特異性表達(dá)的靶抗原已被成功用于腫瘤治療。多個(gè)腫瘤共有大部分癌癥特異性抗原，可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定。然而，由于個(gè)體腫瘤內(nèi)和腫瘤之間的巨大差異，發(fā)現(xiàn)新抗原很困難。但是，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析可能忽略了翻譯后修飾形成的腫瘤新抗原(如糖基化或構(gòu)象改變)。

為了研究這些抗原是否可能成為潛在的靶標(biāo)，日本大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hosen等篩選了超過(guò)10 000個(gè)單克隆抗體，并與多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞系和MM患者的骨髓細(xì)胞相結(jié)合，繼而發(fā)現(xiàn)一種單克隆抗體MMG49，能與MM細(xì)胞特異性結(jié)合，而不與正常的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)結(jié)合。

研究者決定設(shè)計(jì)基于MMG49的CAR，其能夠靶向低密度存在的抗原，通過(guò)將MMG49單鏈可變區(qū)片段、CD28和CD3-ζ信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)域相結(jié)合，隨后轉(zhuǎn)染MMG49的CAR-T細(xì)胞在體外擴(kuò)增。MMG49-CAR-T細(xì)胞被激活，分泌細(xì)胞因子干擾素γ和白細(xì)胞介素-2，在與表達(dá)MMG49的細(xì)胞或來(lái)源于患者的原代MM細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，還表現(xiàn)出細(xì)胞毒活性，但這種現(xiàn)象不存在于正常的PBMC或造血祖細(xì)胞中。

最后，研究者在MM異種移植模型中測(cè)試了體內(nèi)MMG49 CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。輸注MMG49 CAR-T細(xì)胞降低了腫瘤負(fù)荷，與CD19 CAR-T細(xì)胞相比，MMG49 CAR-T細(xì)胞對(duì)正常造血干細(xì)胞無(wú)毒性，延長(zhǎng)了生存期。

Hosen總結(jié)道，CAR-T細(xì)胞療法的下一個(gè)突破應(yīng)該是其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用，但是需要有合適的靶標(biāo)。他們已經(jīng)開(kāi)始在實(shí)體瘤中尋找癌癥特異性構(gòu)象表位。

 (編譯 張靜靜)