美國俄亥俄州立大學(xué) Jones等報告，在伊魯替尼治療期間或停藥后疾病進(jìn)展的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者中，BCL-2抑制劑Venetoclax有持久的臨床療效和良好的耐受性。(Lancet Oncol. 2017年12月12日在線版)

研究背景

近年來，生物學(xué)和臨床研究明確了一些改變CLL患者治療的靶向藥物。在臨床試驗(yàn)中，Bruton酪氨酸激酶抑制劑伊魯替尼比化療有更持久的療效和長久的生存期(總生存期和無進(jìn)展生存期)。伊魯替尼目前多用于臨床中有染色體17p缺失或TP53突變的難治或復(fù)發(fā)性CLL。

以Bruton酪氨酸激酶(BTK)為治療靶標(biāo)的伊魯替尼已改觀了CLL的治療。最近，該藥也被美國和歐盟推薦作為CLL一線治療。但是，許多患者由于不良事件如房顫、感染和血細(xì)胞減少而停用伊魯替尼，另一個因治療而停藥的常見原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，通常在TP53突變或復(fù)雜核型的患者中更常觀察到。突變對伊魯替尼耐藥也常見于有高風(fēng)險遺傳全景的患者或在伊魯替尼治療期間疾病進(jìn)展的患者。伊魯替尼停藥后結(jié)局不良，這類患者的治療選擇較少。因此，在CLL患者的治療中，經(jīng)伊魯替尼治療的難治或復(fù)發(fā)性患者的治療較為困難。

研究詳情

為了評估Venetoclax的有效性和安全性，該項(xiàng)多中心、開放性、非隨機(jī)的Ⅱ期研究入組伊魯替尼治療期間或治療后的難治或復(fù)發(fā)性CLL患者，給予口服Venetoclax(起始劑量為20 mg/d，逐步加量至第5周400 mg/d)，疾病快速進(jìn)展的患者加速給藥(起始量為400 mg/d，第3周第天服用400 mg/d)。

中期分析結(jié)果顯示，共納入127例經(jīng)治的難治或復(fù)發(fā)性CLL患者。91例患者在入組前接受伊魯替尼作為最后的BCR抑制劑治療，其中43例被納入主要隊(duì)列，48例為擴(kuò)展隊(duì)列。91例患者中，50例(55%)由于疾病進(jìn)展停用伊魯替尼，30例(33%)由于不良事件停用伊魯替尼，其他11例(12%)患者停用伊魯替尼的原因?yàn)椋哼_(dá)到最大臨床獲益(6例),完成治療(3例)或原因不明(2例)。

91例患者中位隨訪14個月，主要隊(duì)列中位隨訪19個月，擴(kuò)展隊(duì)列12個月。91例患者中，59例總緩解為65%，其中主要隊(duì)列中的為70%(30/43例)，擴(kuò)展隊(duì)列的為60%(29/48例)。57例患者有反應(yīng)且經(jīng)過微小殘留病變評估，其中24例(42%)深度緩解，外周血中檢測無細(xì)胞學(xué)微小殘留病變。12個月無進(jìn)展生存率為75%，12個月總生存率為91%。療效與停用依魯替尼無關(guān)，并且不受TP53突變的影響。

最常見的3~4級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(51%)、血小板減少(29%)、貧血(29%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(19%)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(15%);17例(19%)患者死亡，7例死因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，無治療相關(guān)死亡。

研究評述

意大利羅馬大學(xué)Francesca R Mauro教授指出，這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明Venetoclax通過抑制BCL-2，不僅改善了TP53突變的不良效應(yīng)，還解決了突變導(dǎo)致的伊魯替尼耐藥。這些新的數(shù)據(jù)對經(jīng)伊魯替尼治療進(jìn)展的CLL患者選擇最優(yōu)治療很重要。目前，伊魯替尼被推薦作為CLL患者的一線治療，因此，本研究的試驗(yàn)結(jié)果具有非常重要的臨床意義。正在進(jìn)行Venetoclax一線聯(lián)合用藥方案隨機(jī)試驗(yàn)，未來要解決的問題是如何使用該藥治療初始治療后進(jìn)展的患者。

(編譯 張靜靜)