中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍

2017年第59屆美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)(ASH)于12月9~12日在美國亞特蘭大成功召開。這是世界最大的血液病學(xué)盛會(huì)，盡管一場大雪給會(huì)議帶來諸多不便，但會(huì)議仍然火熱進(jìn)行，關(guān)于血液、骨髓、免疫、止血和血管系統(tǒng)疾病診斷與防治的最新進(jìn)展，進(jìn)行了多方面的報(bào)告和展示。在這里匯總一些本次會(huì)議的報(bào)告，希望對(duì)大家臨床和科研有所幫助。

淋巴瘤

Brentuximab Vedotin加入晚期HL一線治療

在這次中有很多淋巴瘤的進(jìn)展報(bào)告，其中一項(xiàng)研究報(bào)告了在多藥方案中加入Brentuximab Vedotin可降低晚期霍奇金淋巴瘤(HL)一線治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。在這項(xiàng)多國聯(lián)合開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將Brentuximab vedotin加入到標(biāo)準(zhǔn)治療中可以提高患者在首程化療中治愈的機(jī)會(huì)，避免了額外的強(qiáng)化治療。

自從20世紀(jì)70年代以來，包括多柔比星、博萊霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪(ABVD方案)在內(nèi)的HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案就沒有改變過，并且以前的試驗(yàn)無法在不導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下改善ABVD所取得的效果。Brentuximab vedotin首先附著于HL細(xì)胞表面，然后進(jìn)入細(xì)胞釋放有毒物質(zhì)。

這是利用HL細(xì)胞生物學(xué)特性研發(fā)的藥物第一次被用于一線治療。在這項(xiàng)研究中，有1334例初治的晚期HL患者被隨機(jī)分配至ABVD方案組或Brentuximab vedotin加多柔比星、長春堿和達(dá)卡巴嗪(AVD)組。Brentuximab vedotin聯(lián)合AVD的試驗(yàn)性組合意味著患者可不接受博來霉素這一與肺損傷和死亡相關(guān)的藥物治療。與Brentuximab vedotin的試驗(yàn)性組合可以獲得更高的治愈率，而且不良反應(yīng)也在可接受水平。

Mogamulizumab治療復(fù)治皮膚T細(xì)胞淋巴瘤

另外一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)提示，在復(fù)治皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中Mogamulizumab治療效果優(yōu)于伏立諾他(Zolinza)。Kim等報(bào)告的大型國際隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，復(fù)治皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)患者靶向藥物Mogamulizumab與接受伏立諾他(美國FDA批準(zhǔn)用于CTCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療)的患者相比，具有更好的無進(jìn)展生存期、有效率和生活質(zhì)量。

CTCL是一種罕見的白細(xì)胞腫瘤，特別是T淋巴細(xì)胞，主要發(fā)生在皮膚。CTCL也可以涉及血液、淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官。Mogamulizumab靶向CCR4蛋白(在CTCL患者的癌細(xì)胞表面上經(jīng)常發(fā)現(xiàn))，作為CCR4抗體，該藥利用患者的免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

在納入試驗(yàn)的372例患者中，Mogamulizumab治療組患者的中位無進(jìn)展生存期為7.7個(gè)月，而使用伏立諾他治療組的患者的中位無進(jìn)展生存期為7.7個(gè)月。Mogamulizumab與伏立諾他相比，無進(jìn)展生存和總體反應(yīng)結(jié)果明顯優(yōu)越，不良反應(yīng)是可耐受，生活質(zhì)量得到改善。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)代表了CTCL患者持久和有意義的臨床獲益。

依魯替尼治療復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤

還有一項(xiàng)研究報(bào)告了依魯替尼治療復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤，可使患者獲得持續(xù)反應(yīng)。對(duì)依魯替尼的長期隨訪表明，除了療效提升之外，新發(fā)生的不良事件隨著時(shí)間的推移而減少，而且在早期治療的患者身上通常不太常見。

匯總分析包括Ⅱ期和Ⅲ期研究(SPARK、PCYC-1104和RAY，370例)的結(jié)果，以及進(jìn)行長期開放性擴(kuò)展研究的87例患者的后續(xù)隨訪結(jié)果——CAN3001。隨訪時(shí)間3.5年(41個(gè)月)，總體中位無進(jìn)展生存期為13個(gè)月，接受依魯替尼二線治療的患者中位無進(jìn)展生存期為33.6個(gè)月(19.4~42.1個(gè)月)。達(dá)到完全緩解的患者的中位無進(jìn)展生存期為46.2個(gè)月，且這些患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為55.7個(gè)月。

具有良好預(yù)后因素的患者更有可能使用依魯替尼維持治療3年以上?？傮w而言，患者2年、3年和5年生存率分別為53%、45%和37%，中位總生存期為26.7個(gè)月。79.7%的患者發(fā)生了3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件，新發(fā)事件在第一年后有所下降。在早期使用依魯替尼治療的患者中，新發(fā)3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件通常較少見。在允許有多個(gè)心臟危險(xiǎn)因素的患者入組的研究中，以及有3/4級(jí)房顫的患者中，無患者終止治療，且減量治療的患者少于1%。

白血病

CLARITY研究：雙靶向治療復(fù)治CLL

會(huì)上報(bào)告的CLARITY試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種靶向藥物的聯(lián)合治療在復(fù)治CLL中顯示出前景，復(fù)治的慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者中有三分之一在靶向藥物Ibrutinib(Imbruvica)和Venetoclax(Venclexta)聯(lián)合治療6個(gè)月后骨髓中未檢出疾病，腫瘤溶解綜合征的發(fā)生率沒有增高(嚴(yán)重的治療副作用)。

36例完成6個(gè)月聯(lián)合治療的患者中，所有患者均有反應(yīng)，33%的患者獲得了完全緩解，骨髓中沒有檢測到腫瘤細(xì)胞。這些初步的結(jié)果在復(fù)治失敗的患者群體中尤其令人印象深刻，證明這兩種藥物可以組合使用，沒有明顯的額外毒性作用。治療后用最敏感的工具無法檢測到腫瘤細(xì)胞，表明這種聯(lián)合是一種有效的治療方法。

Ibrutinib通過阻斷刺激癌細(xì)胞增殖的信號(hào)起作用，而Venetoclax通過阻斷幫助細(xì)胞生存的蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。這兩種藥物均被美國FDA批準(zhǔn)單藥治療CLL。這兩種藥物的作用機(jī)制是相輔相成的。

這項(xiàng)研究的一個(gè)主要局限是缺乏對(duì)照組。根據(jù)CLARITY試驗(yàn)的結(jié)果，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)先前未治療的CLL患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試——FLAIR研究，為了比較Ibrutinib加Venetoclax聯(lián)合治療與單用Ibrutinib和三藥聯(lián)合化療方案的療效。

RESONATE-2研究：依魯替尼治療CLL

另外一篇代號(hào)為RESONATE-2的試驗(yàn)顯示了依魯替尼治療CLL患者的療效。研究者發(fā)現(xiàn)，初治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL/SLL)患者中，依魯替尼(Imbruvica)與化療聯(lián)合苯丁酸氮芥相比，顯著改善預(yù)后。

這些新數(shù)據(jù)提供了依魯替尼迄今為止最長的生活質(zhì)量隨訪數(shù)據(jù)?；颊邎?bào)告了他們的生活質(zhì)量結(jié)果，如疲勞、行動(dòng)能力、自理能力、日?；顒?dòng)、疼痛/不適和焦慮/抑郁癥等。

65歲及以上的患者(中位年齡73歲)被隨機(jī)分為兩組，一組接受每天一次420 mg的依魯替尼治療直至疾病進(jìn)展，另一組接受苯丁酸氮芥治療達(dá)12個(gè)月。平均治療持續(xù)時(shí)間在依魯替尼治療組為34.1個(gè)月，在苯丁酸氮芥治療組為7.1個(gè)月。

中位隨訪時(shí)間3年，依魯替尼治療顯著延長了無進(jìn)展生存期(中位數(shù)未達(dá)到，苯丁酸氮芥組中位數(shù)為15個(gè)月)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)與苯丁酸氮芥相比降低了87%。依魯替尼組的的無進(jìn)展生存率為85%，苯丁酸氮芥組的為28%。用依魯替尼治療，患者預(yù)后有了更大的和持續(xù)的改善，隨著時(shí)間的推移改善更顯著。

進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析顯示，第一年依魯替尼的血液支持醫(yī)療資源利用負(fù)擔(dān)比苯丁酸氮芥更低，隨后繼續(xù)下降。在RESONATE-2研究中，接受依魯替尼治療的患者總體健康狀況得到了更好的和持續(xù)的改善，并且與疾病相關(guān)的癥狀有所減輕，對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者來說，這種疾病主要影響老年患者，生活質(zhì)量是一個(gè)重要的考慮因素，依魯替尼應(yīng)該考慮作為初治和長期使用的治療選擇。

Vemurafenib+利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治HCL

還有一項(xiàng)研究報(bào)告了Vemurafenib和利妥昔單抗的無化療組合在復(fù)發(fā)或難治性毛細(xì)胞白血病(HCL)患者中產(chǎn)生深度和持久的緩解。

該項(xiàng)究為Ⅱ期、單臂、單中心臨床研究(歐洲臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫2014-003046-27)。對(duì)嘌呤類似物耐藥或嘌呤類似物治療后復(fù)發(fā)的HCL患者，接受為期8周的Vemurafenib 960 mg bid口服治療，同步接受每2周一次，375mg/m2利妥昔單抗靜脈給藥治療。在Vemurafenib給藥結(jié)束后再給予每兩周一次利妥昔單抗治療四次。完全緩解(CR)需滿足下列標(biāo)準(zhǔn)：血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，無脾大，形態(tài)學(xué)上骨髓活檢及外周血中未見白血病細(xì)胞。

在25例可進(jìn)行療效評(píng)估患者中，所有患者均獲得了CR，CR率100%，其中2例患者血小板計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)(分別為82×109/L和98×109/L，正常值為100×109/L)。這25例患者中，所有患者此前均接受過含嘌呤類似物方案治療，包括其中5例患者此前對(duì)利妥昔單抗單藥耐藥，7例患者BRAF抑制劑治療后復(fù)發(fā)，其中5例BRAF抑制劑治療后獲得了短暫的部分緩解(PR)，2例獲得CR。

用特定等位基因PCR(檢測下限：0.05% BRAF V600E等位基因)進(jìn)行微小殘留病灶(MRD)檢測，在23例可評(píng)估患者中，14例(65%)患者M(jìn)RD陰性。這14例患者中，有8例患者在Vemurafenib治療結(jié)束序貫利妥昔單抗給藥前已經(jīng)獲得了MRD陰性。

Vemurafenib聯(lián)合利妥昔單抗，用于治療接受過多線治療的復(fù)發(fā)難治HCL患者，其用藥周期短、安全性好、無骨髓抑制作用，可誘導(dǎo)產(chǎn)生深度和持續(xù)緩解，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)單藥Vemurafenib或單藥利妥昔單抗。

其他

靶向藥物治療系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥

除了淋巴瘤、白血病外，會(huì)議還報(bào)導(dǎo)了一些其他方面的進(jìn)展。一項(xiàng)研究報(bào)道了靶向藥物在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中對(duì)于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥有較快的應(yīng)答和極少的不良反應(yīng)。在Ⅰ期試驗(yàn)中，在對(duì)晚期或侵襲性全身性肥大細(xì)胞增多癥(一種罕見的血液疾病)的患者應(yīng)用靶向藥物治療(90%以上的病例中發(fā)現(xiàn)了基因突變)后，具有快速和持久的應(yīng)答和極少的不良反應(yīng)。

肥大細(xì)胞的正常作用是幫助保護(hù)身體免受感染和幫助傷口愈合。當(dāng)肥大細(xì)胞開始不受控制地生長時(shí)，發(fā)生系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。它以侵略性的形式迅速蔓延到全身，侵入肝臟、脾臟和胃腸器官。它也可以發(fā)展成為罕見的血癌——肥大細(xì)胞白血病?，F(xiàn)有的用于晚期系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的治療方式效果有限。

在BLU-285劑量遞增研究中，前3例入選患者接受低劑量的研究藥物，并監(jiān)測不良作用。如果沒有發(fā)現(xiàn)不良事件，則接下來的3例患者接受較大劑量治療等。在30%的治療患者中觀察到不良事件時(shí)停止劑量遞增。給藥開始于30 mg/d，逐步增加至400 mg/d。在這項(xiàng)研究中，BLU-285迅速而持續(xù)地降低肥大細(xì)胞的細(xì)胞水平和突變基因的分子水平。18例可評(píng)估的侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者中，72%有全面應(yīng)答，100%疾病得到控制。Ⅰ期試驗(yàn)主要是為了確定BLU-285的安全劑量，而不是評(píng)估藥物的有效性。研究者現(xiàn)在正在計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期研究，以評(píng)估在更多患者中每日服用一次300 mg BLU-285的有效性。

直接口服抗凝劑可降低VTE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

另外一項(xiàng)研究報(bào)道了直接口服抗凝劑可能降低癌癥患者靜脈血栓栓塞(VTE)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。相比于正常人，癌癥患者有更高的形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，大概1/5的患者經(jīng)歷過靜脈血栓栓塞(VTE)。國際指南推薦應(yīng)用皮下注射的低分子量肝素治療VTE。然而，來自一項(xiàng)大型預(yù)試驗(yàn)研究的較新結(jié)果顯示，直接口服抗凝劑，即一種每日只需口服一片的新型血液稀釋劑是安全的、有益的，并可作為特定VTE患者的備選治療方案。

盡管VTE有許多成因和危險(xiǎn)因素，但在癌癥患者中，VTE越來越高的患病率被認(rèn)為是這些因素(比如臥床導(dǎo)致的活動(dòng)減少、腫瘤造成的前凝血狀態(tài)以及化療等)綜合作用的結(jié)果。因?yàn)閂TE有可能致命，所以在這些患者中血液稀釋劑被用來減小已形成的血栓并預(yù)防新血栓的形成。

該試驗(yàn)入組406例同時(shí)患有癌癥和VTE的患者，其中大多數(shù)(69%)在VTE形成時(shí)正在接受腫瘤治療(主要是化療)。隨機(jī)選擇其中一半的患者接受低分子量肝素治療，另外一半的患者則直接口服抗凝劑(利伐沙班)治療。經(jīng)過6個(gè)月治療后，VTE再發(fā)率在直接口服抗凝劑患者中為4%，在達(dá)肝素組治療組為11%。該研究的數(shù)據(jù)提示，直接口服抗凝劑對(duì)于這些患者可能是安全的。今后需要更細(xì)致的研究不同組別的患者以及不同的出血類型，以求為每一例患者選擇最佳的治療方案。

Emicizumab或改觀具有凝血因子抑制物血友病A治療

還有一項(xiàng)研究(摘要號(hào)85)顯示，Emicizumab或?yàn)榫哂?凝血因子)抑制物血友病A患者治療現(xiàn)狀的規(guī)則改變者。Emicizumab最近被批準(zhǔn)用于預(yù)防或減少具有因子Ⅷ抑制物的兒童及成年血友病A患者出血事件的發(fā)生。這一藥物也被一些相關(guān)專家譽(yù)為對(duì)該特定患者群體治療現(xiàn)狀的規(guī)則改變者。

來自目前最大的一項(xiàng)針對(duì)具有因子Ⅷ抑制物的兒童及成年血友病A患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)HAVEN 2的最新數(shù)據(jù)顯示，該藥可以在很大程度上有效地減少出血，并且有很好的耐受性。每周一次皮下使用的Emicizumab為兒童血友病A患者提供了一種有效、安全、方便的治療選擇，從而可能為血友病患者的管理提供了一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)。

Emicizumab有希望極大地改善血友病A的治療現(xiàn)狀。因?yàn)槠浔旧硎且环N抗體，預(yù)期不會(huì)誘導(dǎo)因子Ⅷ抑制物(抗體)的產(chǎn)生，也不會(huì)受到患者體內(nèi)現(xiàn)有抑制物的影響。Emicizumab是一種新型的雙特異性單克隆抗體，可以橋聯(lián)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的兩個(gè)關(guān)鍵凝血因子，即已被激活的因子Ⅸ和因子Ⅹ，因此基本上可替代血友病A中缺失的因子Ⅷ的功能。這種藥物使用方法為皮下注射，每周一次，可由患者自主給藥。

截至目前，Emicizumab被批準(zhǔn)按HAVEN 1和HAVEN 2研究中的方式給藥，即前4周每周給藥一次，每次3mg/kg，皮下注射;之后每周一次，每次1.5 mg/kg。除此之外，HAVEN系列研究的數(shù)據(jù)顯示，Emicizumab有希望在所有類型的血友病A患者中均得到應(yīng)用，無論其體內(nèi)是否具有因子Ⅷ抑制物。