骨髓每天產(chǎn)生數(shù)十億新的血細(xì)胞，在這個(gè)過(guò)程中Myc基因發(fā)揮重要作用，該基因同樣也在癌癥發(fā)生中發(fā)揮作用。德國(guó)研究者Trumpp等發(fā)現(xiàn)，Myc基因的作用是由遠(yuǎn)端含有的、一個(gè)基因增強(qiáng)子簇的DNA片段所決定的。在一些血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞中，這個(gè)決定簇發(fā)生改變，從而影響Myc活性使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)加速，同時(shí)也影響腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)，因此這個(gè)增強(qiáng)子簇有可能成為血液腫瘤治療一個(gè)合適的靶點(diǎn)。(Nature. 2018; 553: 515–520. doi:10.1038/nature25193)

研究者介紹，人們身體的每一個(gè)細(xì)胞都裝備相同的編碼方式，但每個(gè)細(xì)胞如何使用這個(gè)編碼方式卻是不同的，特異的蛋白通知轉(zhuǎn)錄因子活化或抑制每個(gè)基因，從而這些基因促進(jìn)所有不同種類的細(xì)胞(如免疫細(xì)胞或血細(xì)胞)的形成，而這些細(xì)胞的母細(xì)胞都是相同的。

Myc一直被認(rèn)為是一個(gè)經(jīng)典的腫瘤蛋白。一方面，它在正常干細(xì)胞形成血細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄子的作用;另一方面，如果表達(dá)過(guò)高則可能導(dǎo)致腫瘤。然而到目前為止，對(duì)于每個(gè)細(xì)胞如何控制Myc的水平的精確機(jī)制了解甚少。研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在不同類型血細(xì)胞中調(diào)控Myc基因活性的基因位點(diǎn)——BENC的基因增強(qiáng)子簇。

該增強(qiáng)子簇位于染色體中遠(yuǎn)離Myc基因的區(qū)域。這種調(diào)控之所以發(fā)揮作用，是由于染色體形成一個(gè)回路，從而建立了增強(qiáng)子和Myc基因的直接聯(lián)系。BENC 具有一個(gè)復(fù)雜結(jié)構(gòu)，由排列成串珠樣的9個(gè)獨(dú)立的增強(qiáng)子模塊構(gòu)成，這些模塊根據(jù)不同細(xì)胞類型與不同的轉(zhuǎn)錄子結(jié)合，再以不同的方式與血液系統(tǒng)不同的細(xì)胞相互作用。

在發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞調(diào)控機(jī)制后，研究者又探索了BENC是否也在白血病細(xì)胞發(fā)揮作用。在小鼠白血病模型中，他們發(fā)現(xiàn)靜默BENC后可以使腫瘤細(xì)胞消失，在一些急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者白血病細(xì)胞中，BENC簇倍增，呈現(xiàn)多個(gè)拷貝;而在另一些AML患者白血病干細(xì)胞中，僅有單一增強(qiáng)子模塊極度活化。這兩種事件均導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Myc水平升高而影響細(xì)胞分裂速度，從而也影響對(duì)化療的反應(yīng)。

研究者最后提到：“我們的結(jié)果為白血病患者更好鑒定血液中白血病干細(xì)胞提供了可能，由于我們已經(jīng)有影響增強(qiáng)子活性的治療手段，BENC有可能成為這種類型血液腫瘤的新的治療靶點(diǎn)?！?/p>

(編譯 王婷 審校 常乃柏)

北京醫(yī)院 常乃柏教授評(píng)述：

急性髓細(xì)胞白血病是一個(gè)異質(zhì)性腫瘤，細(xì)胞表型各異，涉及基因表達(dá)異常種類繁多，在精準(zhǔn)治療突飛猛進(jìn)的今天，急性髓系白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然停留在化療。大多數(shù)急性髓細(xì)胞白血病患者是60歲以上老年患者，隨著年齡增長(zhǎng)對(duì)化療的耐受性越來(lái)越差，這也成為一個(gè)臨床上難題。BENC的發(fā)現(xiàn)為急性髓系白血病靶向治療提供了機(jī)會(huì)，大多數(shù)急性髓系白血病干細(xì)胞存在Myc過(guò)度表達(dá)，通過(guò)調(diào)控BENC可以調(diào)節(jié)Myc水平，達(dá)到抑制白血病干細(xì)胞增殖的目標(biāo)。通過(guò)轉(zhuǎn)錄子調(diào)控抑制白血病干細(xì)胞增殖的這種思路，有可能給急性髓細(xì)胞白血病的治療帶來(lái)一場(chǎng)革命。