美國MD Anderson癌癥中心DiNardo等報(bào)告，Venetoclax聯(lián)合地西他濱或阿扎胞苷治療老年急性髓系白血病(AML)是新的耐受性良好的方案，療效令人期待。擴(kuò)增隊(duì)列正在評估Venetoclax 400 mg或800 mg聯(lián)合去甲基化藥物的療效。(Lancet Hematol. 2018年1月12日在線版)

研究詳情

65歲以上老年AML患者預(yù)后較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療，常用治療為去甲基化藥物如地西他濱和阿扎胞苷(5-氮雜胞苷)，但有效率很低且生存時(shí)間不長。Venetoclax是口服BCL2抗凋亡蛋白抑制劑，對難治/復(fù)發(fā)AML有效，臨床前資料顯示其與去甲基化藥物有協(xié)同作用。

為了探討Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物對老年AML的療效，該項(xiàng)非隨機(jī)、開放、Ⅰb期研究入組≥65歲、不適合接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療、初治AML患者，患者ECOG PS評分為0~2分，且細(xì)胞遺傳學(xué)為中?；蚋呶！?/p>

在劑量爬升試驗(yàn)階段，患者被分為3組，A組(Venetoclax+地西他濱)、B組(Venetoclax+阿扎胞苷)、C組(Venetoclax+地西他濱+泊沙康唑)。劑量爬升遵循標(biāo)準(zhǔn)3+3設(shè)計(jì)，每一隊(duì)列中至少有3例可評價(jià)患者，A組和B組Venetoclax每日劑量為400 mg(隊(duì)列1)、800 mg(隊(duì)列2和3)和1200mg(隊(duì)列4)，C組為400 mg。

結(jié)果顯示，共納入57例患者，其中A組23例、B組22例，C組12例。截至2016年6月15日，最常見的3~4級治療相關(guān)急性不良反應(yīng)為血小板減少(27/57例)、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱(24/57例)、中性粒細(xì)胞減少(23/57例);A組和B組最常見的嚴(yán)重治療相關(guān)急性不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(分別為7/23例和7/22例)，而C組則是肺部感染(4/12例)。49例(86%)出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，在A組和B組最常見的是惡心、乏力及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少;而C組最常見為惡心、白細(xì)胞減少、嘔吐及血小板計(jì)數(shù)減少。

Venetoclax最大耐受劑量尚未達(dá)到，Ⅱ期試驗(yàn)推薦劑量為每日400 mg或800 mg間隔給藥。4例患者在Venetoclax治療30天內(nèi)死亡，死因包括敗血癥、菌血癥、肺部感染和呼吸衰竭，未見溶瘤綜合征。35例(61%)獲得完全緩解或骨髓不完全恢復(fù)的完全緩解。

研究評述

德國海德堡大學(xué)Muller-Tidow教授評論指出，雖然在過去20年新藥的介入使血液腫瘤治療得到了極大改善，一些患者的生存時(shí)間也獲得成倍地延長，甚至治愈，但AML卻是個(gè)例外，很少有新藥發(fā)明，患者生存期有限，尤其是老年AML患者無法耐受強(qiáng)化誘導(dǎo)治療，而AML生存獲益僅局限于獲得完全緩解的患者。

去甲基化藥物如地西他濱和阿扎胞苷治療AML僅不到30%的患者有臨床療效，且中位生存期不超過1年，這兩個(gè)藥物均不存在治愈可能。Venetoclax是BCL2抑制劑，在慢淋等B細(xì)胞腫瘤顯示良好效果。BCL2在AML發(fā)病機(jī)制的作用尚不清楚，Venetoclax單藥對AML活性有限。

DiNardo等報(bào)告Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物誘導(dǎo)有效率(CR+CRi)達(dá)61%(35/57例)，這些發(fā)現(xiàn)非常有意義。首先，與以往去甲基化藥物單藥治療相比，緩解率提高一倍;其次，毒性作用看上去可接受，早期死亡率小于10%;第三，治療的患者中位年齡75歲，正是臨床無法接受強(qiáng)化療、難以治療的群體。

當(dāng)然該研究也存在一些問題，隨訪時(shí)間較短且目前治療的患者不足60例，報(bào)告的中位生存時(shí)間12.3個(gè)月，與以往報(bào)告的阿扎胞苷10.4個(gè)月的治療結(jié)果相差不大。盡管這些試驗(yàn)結(jié)果間對比的可靠性差，但看起來去甲基化藥物和Venetoclax組合對誘導(dǎo)緩解治療非常有效，而對防止復(fù)發(fā)效果較差。如何增加治愈機(jī)會(huì)尚需要進(jìn)一步研究。

(編譯 王婷 審校 常乃柏)