美國MD Anderson癌癥中心Kantarjian等報告，對于新診斷、Ph染色體陰性老年急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者，Inotuzumab ozogamicin聯(lián)合mini-hyper-CVD方案是安全有效的一線治療方案，有必要進一步開展Ⅲ期隨機臨床試驗評價這個方案的療效。(Lancet Oncol. 2018年1月16日在線版)

研究詳情

Inotuzumab ozogamicin是一個偶聯(lián)了加利車霉素的抗CD22單抗，單藥治療難治/復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病有效。為了明確Inotuzumab ozogamicin聯(lián)合低劑量強度化療治療老年ALL的有效性和安全性，該項單臂Ⅱ期臨床研究納入52例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，新診斷Ph染色體陰性ALL，ECOG  PS評分≤3分。

誘導(dǎo)化療方案為mini-hyper-CVD方案，奇數(shù)療程(1、3、5和7)方案包含靜脈環(huán)磷酰胺(150 mg/m2 q12h，d1~3)以及口服或靜脈地塞米松(20 mg/d，d1~4、11~14)，無蒽環(huán)類藥物，長春新堿2 mg，d1、8。偶數(shù)療程方案為甲氨蝶呤(250 mg/m2，d1)和靜脈阿糖胞苷(0.5 g/m2，q12 h，d2、3)。前4個療程第3天靜脈給予Inotuzumab ozogamicin(第一療程1.3~1.8 mg/m2，后續(xù)療程1.0~1.3  mg/m2)。維持治療采用減低劑量POMP方案治療3年。主要研究終點為2年無進展生存率。

結(jié)果顯示，患者中位年齡68歲，中位隨訪29個月，2年無進展生存率為59%(95%CI 43%~72%)。最常見的3~4級不良反應(yīng)包括血小板減少恢復(fù)延遲42例、感染(誘導(dǎo)化療階段27例，鞏固化療階段36例)、高血糖28例、低鉀血癥16例、轉(zhuǎn)氨酶升高10例、高膽紅素血癥9例以及出血7例;另外靜脈閉塞性疾病(VOD)4例，6例因治療相關(guān)不良事件死亡(敗血癥5例，VOD 1例)。

研究評述

意大利米蘭大學(xué)Rizzaria教授指出，隨著年齡的增長，常規(guī)化療對ALL的療效就越差。老年ALL患者預(yù)后差的原因是：老年人常合并多種疾病，對強化治療耐受性差;老年ALL生物學(xué)特征不同，常顯示對傳統(tǒng)化療藥物敏感性不一致。此外，當(dāng)疾病顯示難治耐藥或復(fù)發(fā)則預(yù)后更差，因此也迫切需要新的治療手段。

該單臂Ⅱ期研究評價了Inotuzumab ozogamicin聯(lián)合低劑量強度mini-hyperCVD方案對老年ALL患者的安全性和有效性。60%的患者(CD20陽性)在前4個療程還接受了利妥昔單抗治療，盡管由于肝毒性和VOD使得Inotuzumab ozozgamicin初始劑量和用藥時間不得不做調(diào)整，但從總有效率、無進展生存、總生存和不良反應(yīng)來看結(jié)果令人鼓舞。

研究者發(fā)現(xiàn)，老年ALL很難確定一個廣泛認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)治療。對照性研究最早的結(jié)果來自Medicare或SEER數(shù)據(jù)庫。但不幸的是，這些資料庫包含的患者要么不適合治療，要么接受化療的療程很有限。研究者又找到以往強化治療(hyper-CVAD)在老年ALL中的經(jīng)驗，雖然療效與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比有輕微改善，但不盡如人意。使用以往臨床研究治療的隊列會導(dǎo)致劣勢結(jié)果，使干預(yù)措施的益處放大。在該研究中，特殊的行為狀態(tài)、不同的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床手段的提高、保護性的試驗環(huán)境也可能改善研究結(jié)果。

研究者還比較了GMALL研究老年患者接受中等強度化療的結(jié)果。與該研究相比，GMALL是多中心研究，所以治療調(diào)整和支持治療措施差別更大，并且GMALL包含T細(xì)胞ALL，T細(xì)胞ALL不表達(dá)CD22并且預(yù)后較本研究中的患者更差。

盡管評價單臂Ⅱ期研究的結(jié)果需謹(jǐn)慎，但英國NICE費用-效果分析認(rèn)為Inotuzumab ozogamicin和Blinatumomab是老年ALL臨床研究最有希望的藥物。目前需要進行Ⅲ期隨機臨床研究評價本方案與標(biāo)準(zhǔn)治療的優(yōu)劣。

(編譯 王婷 審校 常乃柏)