美國麻省總醫(yī)院Fathi等報告，在接受Enasidenib治療的有異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)突變的復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病(AML)患者中，IDH分化綜合征發(fā)生率約12%。因其在臨床上有潛在的致死性，所以需要引起重視和應(yīng)對。(JAMA Oncol. 2018年1月18日在線版 doi:10.1001/jamaoncol.2017.4695)

研究詳情

Enasidenib是一種促進白血病細胞分化的IDH2蛋白抑制劑，最近獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性IDH2突變AML。在第一項Enasidenib人體研究中，少數(shù)晚期髓性白血病患者出現(xiàn)可能致命的非預(yù)期的分化綜合征(DS)相關(guān)體征和癥狀。

為了探討IDH抑制劑相關(guān)分化綜合征(IDH-DS)及有效治療，研究者回顧性分析了多中心開放Enasidenib關(guān)鍵性Ⅰ/Ⅱ期研究中Enasidenib治療的281例復(fù)發(fā)/難治性AML患者數(shù)據(jù)，評估IDH-DS的體征和癥狀，基于研究者報告的DS病例(33例)和報告的不良反應(yīng)或IDH-DS體征和癥狀，確定72例患者進行分析。

結(jié)果顯示，281例患者中有33例(11.7%)被認為極可能或可能有IDH-DS。33例患者的中位年齡為70歲，20例為男性。最常見的表現(xiàn)是呼吸困難、發(fā)熱、肺部浸潤和缺氧。中位發(fā)病時間為30天(7~129天)。

有IDH-DS的患者比無IDH-DS者更少出現(xiàn)骨髓原始細胞計數(shù)<20%(6% vs. 22%，P=0.04)，且可能在入組時接受較少的抗癌治療方案(中位數(shù)：1 vs. 2，P=0.05)。13例(39.4%)患者伴有白細胞增多癥。全身性皮質(zhì)類固醇治療可有效控制IDH分化綜合征。15例(45.5%)患者暫時中斷Enasidenib治療，不過不需永久性中斷治療。

研究評述

美國斯坦福大學(xué)Shyam A. Patel教授指出，過去40年來，AML的標(biāo)準(zhǔn)治療是阿糖胞苷和蒽環(huán)類的細胞毒性藥物化療。自2009年起，相繼有研究提出AML基因組中IDH突變可能是AML的一個驅(qū)動因素。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Enasidenib用于攜帶有IDH突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的靶向治療，該藥有分化綜合征(DS)不良反應(yīng)，不經(jīng)治療有生命危險，表現(xiàn)為呼吸困難、急性呼吸抑制、外周性水腫、快速體重增加、多器官衰竭等。

研究者提出IDH-DS發(fā)病是否為Enasidenib靶向治療效果指標(biāo)，mIDH2的變異等位基因的頻率是否可預(yù)測Enasidenib療效和毒性作用。

研究mDH2等位基因負荷與治療反應(yīng)的相關(guān)性有助于指導(dǎo)臨床決策，預(yù)防性皮質(zhì)類固醇治療是否能降低IDH-DS的風(fēng)險還不明確。盡管在AML中使用靶向藥物可避免細胞毒性化療的常見毒性反應(yīng)，但靶向藥物可能有特殊的風(fēng)險。Enasidenib半衰期長達137個小時，因此，在治療中要及時識別DS的癥狀和體征，并制定風(fēng)險調(diào)整策略，以期改善患者的轉(zhuǎn)歸。

(編譯 張靜靜)